激光在心血管疾病治疗中应用的新进展

激光在心血管疾病中主要用于治疗冠心病、周围血管疾病、心脏瓣膜病、先天性心脏病和肥厚性心肌病等。直接心肌血运重建术(direct myocardial revascularization，DMR)，亦称经心肌血运重建术(transmyocardial revascularization，TMR)或激光心肌血运重建术(transmyocardial laser revascularization，TMLR)，是近年来应用于外科临床的新技术。经皮直接心肌血运重建术(percutaneous direct myocardial revascularization，PDMR)是在TMR基础上发展起来的用于心内科临床的一种全新型冠心病介入治疗技术，是冠心病治疗史上的又一新进展。这些都为过去常规内外科治疗不能奏效的冠心病病人提供了一种新的有效的治疗方法［1，2］。

一、DMR的分类

根据操作技术(外科手术或经皮)、心肌打孔方向(经心外膜或心内膜)将DMR分为两大类［1］：(1)外科DMR：经开胸、胸部小切口或胸腔镜，用CO2激光或Ho∶YAG激光经心外膜进行心肌打孔；(2)经皮DMR：即PDMR，经皮穿刺股动脉，将光导纤维直接送至心室腔内，通过光导纤维传送脉冲激光经心内膜进行心肌打孔。两种术式均可将药物直接注入缺血心肌。

二、历史回顾

1933年Wearn等［3］发现人类心脏也存在类似爬行动物心脏循环系统的窦状隙样网状结构，为开辟全新的冠心病治疗途径奠定了坚实的解剖学基础。根据这一发现以及爬行动物心肌内窦状隙对心内膜下灌注起重要作用，研究者试图寻找新的方法，通过已经存在的或新产生的心肌内窦状隙增加心肌的血液供应。30年代Beck［4］和40年代Vineberg［5］创用的将大网膜、壁层心包或纵隔脂肪缝合到心脏表面或将乳内动脉埋入心肌，试图经心肌内窦状隙重建心肌血运的方法，后来都因冠状动脉搭桥术(CABG)和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的开展而黯然失色。

1965年Sen等［6］首先采用针头穿刺心肌产生心肌内孔道以达到心肌血运重建的目的，开创了经心肌血运重建的先河。与冠状动脉堵塞的对照犬相比，进行心肌血运重建术犬的心肌梗死面积缩小，存活率明显提高。1969年Hershey和White［7］首先将“经心肌针头穿刺血运重建术”用于病人，以终止难治性心肌缺血引起的心室颤动。70年代Mirhoseini等率先开展了应用激光进行经心肌血运重建的实验研究，80年代初首次在临床应用CO2激光对1例行CABG未获完全血运重建的术中病人实施TMR获得成功［8，9］。90年代，Frazier等［10］和Cooley等［11］单用CO2激光外科DMR法治疗冠心病，随访12个月，病人心绞痛程度减轻，运动耐力增强，正电子发射断层扫描显示心内膜下灌注增加。Horvath等［12］ 、Boyce等［13］和Allen等［14］报道用外科DMR治疗冠心病也获得同样的有益效果，可以缓解心绞痛、减少用药剂量、改善心功能和提高生活质量。

三、临床应用

原则上说DMR适用于任何类型的缺血性心脏病，但经临床实践，目前认为DMR的适应证包括：(1)严重心绞痛［加拿大心脏学会分级(CCS)III或IV级］病人药物治疗无效或已达最大药物剂量；(2)PTCA高危或靶血管病变不适合做

PTCA；(3)有手术禁忌证或靶血管病变不适合做CABG。DMR主要用于以下病人：(1)大隐静脉移植退行性变、尤其乳内动脉通畅者；(2)冠状动脉病变多发、弥漫及远端血管病变或血管普遍纤细(如糖尿病)者；(3)反复发生的PTCA后再狭窄或弥漫性支架内再狭窄者；(4)慢性完全性堵塞病变，造影不能看到病变远端血管或病变远端血管不好者。DMR也可用作PTCA或CABG的辅助治疗，在PTCA或CABG不能进行心肌血运重建的区域同时进行DMR治疗。禁忌证为重度心力衰竭或左室射血分数极低［1］。

三项小规模随机临床研究(共纳入病人360例，其中应用CO2激光198例，应用Ho∶YAG激光162例)的初步结果表明，DMR可以增加治疗区域心肌灌注、缓解心绞痛、改善心功能，减少住院 次数和抗心绞痛药物用量，提高生活质量［14］。一项外科DMR随机研究表明，67%的病人心绞痛分级降低2级以上(药物治疗组仅为6%)，因不稳定心绞痛而住院的次数明显降低(DMR术后为13%，药物治疗组高达72%)，这种效果持续2年以上，说明DMR对心肌灌注具有长期的有益作用。核医学研究表明，在DMR术后的最初3个月，可逆性充盈缺损降低15%，而药物治疗组则增加7%［1］。Donovan等［15］采用多巴酚丁胺负荷超声心动图对12例外科DMR治疗病人进行了研究，发现治疗心室节段的局部收缩功能明显改善。最近，Allen等［14］报道了Ho∶YAG激光外科DMR与最佳药物治疗对比研究的前瞻性随机试验结果，6个月时，DMR组心绞痛分级明显降低(85%对18%)，住院次数显著减少，这种有益作用持续12个月以上。迄今为止，尚无关于PDMR的随机临床对照研究，小规模临床研究已经证明了PDMR的可行性和安全性。目前在我国的北京和上海等城市已经开始进行PDMR的临床研究。

四、作用机制

临床DMR治疗效果取决于带给缺血部位心肌血流量的多少和激光孔道的长期通畅性。国内外学者对DMR的作用机制进行了广泛的研究［16］，目前认为是以下几方面的综合作用：(1)激光孔道引导血流进入心肌的直接持续供血作用［17，18］。但动物实验和临床尸检结果并不一致［19-21］。(2)激光引起心肌损伤，刺激孔道周围组织释放生长因子，促进新生血管形成(angiogenesis)，增加心肌灌注［22-25］。但尚无简单的方法评价这些新生血管的生理意义。(3)激光孔道损伤了缺血部位心肌的神经纤维，产生“麻醉作用”，并不改变心肌内的血液灌注［26，27］。DMR术后早期改善可能是由于心脏神经损伤和经通畅的心肌孔道增加局部心肌灌注，而长期改善则可能是新生血管形成的结果。对已行DMR 3个月后因其他原因死亡的病人作尸检，发现原激光孔道仍然通畅且已内皮化，也发现激光孔道与冠状动脉直接相通，这些都是DMR术后心肌血运重建的有力证据［1］。但激光孔道的远期后果尚不清楚，激光引起的心肌损伤和纤维化是否增加心律失常和晚期死亡的危险性仍未确定。关于DMR的确切作用机制有必要进一步深入研究。

五、激光与心肌组织的相互作用

虽然临床上已使用不同的激光光源和能量进行心肌打孔，但对DMR的激光-组织相互作用了解甚少。一种“激光系统”是由其波长和工作参数(包括脉宽、能量密度和重复频率)来界定的，不同的系统可引起不同的组织病理学改变和生物学反应［1］。例如，CO2激光产生有限的光热切割效应，热损伤带薄，孔道边界明确，但CO2激光不能通过传统光导纤维传送，因此不能用于PDMR。与“纯”切割CO2激光不同，脉冲激光(如Ho∶YAG或准分子激光)可以通过硅光导纤维传送，产生光热效应和光声(“冲击波”)组织效应，表现为较大的侧壁组织损伤带，孔道边缘不规则。改变激光工作参数(如脉冲数目、能量密度和光导纤维的形状)能够明显改变组织的反应，并能预测这种改变［28］。虽然目前尚不明确DMR理想孔道形态如何，但必须对每种激光光源特定的激光-组织相互作用进行仔细的评价，以便为经皮DMR设定适宜的参数。

六、经皮直接心肌血运重建术(PDMR)

PDMR是在TMR的基础上发展起来的冠心病介入治疗的新领域，它可以：(1)达到与外科DMR相同的益处，而不需要开胸或全麻；(2)能够对外科DMR不能治疗的部位进行治疗，如室间隔和后壁；(3)提供多种治疗的机会［29-33］。Ho∶YAG激光PDMR制作的心肌孔道更小，侧壁损伤带与CO2激光DMR制作的孔道相似。虽然PDMR和DMR两者在制作激光孔道的直径(1 mm)、孔道数目、激光操作时间和治疗效果方面相似，但PDMR有更多的优点，如减少病人的损伤程度、并发症、费用和住院时间等［34］。

PDMR应确保将激光能量准确地传送到特定的缺血心肌治疗部位，而不引起：(1)穿孔和其他不利的组织效应如血栓形成、微屑、梗塞；(2)室性心律失常；(3)心脏运动效应；(4)“重复打孔(channel-on-channel)”现象。这就要求激光光纤具有适当的扭转反应，能到达心内膜的每一部位；光纤顶端易弯曲，与心内膜接触稳定且对表面损伤最小。

1.PDMR时的导管操纵控制要在治疗部位获得满意的激 光-组织接触，避免重复在同一部位进行激光打孔，减少心肌穿孔的危险性，对激光导管远端的操纵控制极为重要。传统的导管操纵设备如双面透视和超声心动图受到限制，因为(1)它们为二维心内膜成像；(2)在导管顶端-心内膜界面，超声心动图的分辨不理想；(3)不能识别可行的治疗部位；(4)不能预测可引起穿孔的重复激光打孔［35］。从一种称为Biosense的诊断指导操纵系统已研制出PDMR新的操作平台，该装置采用电磁场，能在三维空间指引导管，产生电机械图，而不需要荧光透视。该装置根据心内电和收缩信号来识别DMR的可行部位，指导在心室内的精确部位进行心肌打孔，电机械图上可实时显示准确的打孔部位［36］。但尚未确定这种准确的定位治疗是否增加治疗效果和提高PDMR操作的安全性。

2.PDMR临床试验I期临床试验目前正在对市售的三种经皮DMR系统(CardioGenesis，Sunnyvale，美国；Eclipse，Sunnyvale，美国；Biosense/Johnson & Johnson，Tirat-Hacarmel，以色列)进行评价，三种系统的能源均为Ho∶YAG激光，只是能量参数、光纤直径和导管的设计不同。I期临床试验有两个目的，一是证实PDMR的安全性和可行性，二是为随机临床对照试验作准备。研究对象为慢性顽固性心绞痛病人，方式采用与PTCA联用，终点为心绞痛症状、运动耐力和放射性核素心肌灌注的改善。1997年Park报道了美国PDMR的 I期临床试验初步结果，共入选10例病人，术前平均心绞痛3.7级(3例III级，7例IV级)，平均左心室射血分数46%(26%～60%)，5例有心肌梗死史，2例有心力衰竭史，9例有PTCA或CABG史；10例PDMR均获成功，术后平均住院时间2.2天，出院时心绞痛平均为0.2级(9例0级，1例2级)，较术前平均降低3.5级［1］。

七、展望

由于DMR的有益效应并不需要激光孔道的长期通畅，不产生心肌孔道的其他能源(如射频消融)也能引起类似的心肌反应。随着分子生物学技术的飞速发展，直接将重组基因或生长因子注入缺血心肌治疗冠心病已获成功。新近，Schumacher等［37］报道，20例3支血管病变(均有前降支)的冠心病病人，平均每人搭2～3支静脉和1支乳内动脉桥，术中术后将基因工程蛋白碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)按0.01 mg/kg剂量直接注入前降支吻合远端靠近前降支的心肌内，动脉内数字减影显示bFGF注射部位均有新生的毛细血管形成，从冠状动脉近端发出的毛细血管网跨过狭窄处与远端血管相连接，而20例注射灭活bFGF的对照病人则无心肌内新生血管形成。因此，通过

PDMR的导管系统几乎无创地将重组基因或生长因子直接经心内膜注入缺血心肌，单独或与激光打孔联合应用，是一个非常有实用价值的研究课题，必将为基因治疗缺血性心血管疾病开辟一条新的途径。

［1］Kornowski R， Hong MK， Leon MB. Current perspectives on direct myocardial revascularization. Am J Med， 1998， 81(7A):44E-48E.

［2］Oesterle S， Nguyen T， Allen K. Percutaneous myocardial laser revascularization. J Interven Cardial， 1998， 11(Suppl):S134-S136.

［3］Wearn JT， Mettier SR， Klump TG， et al. The nature of the vascular communication between the coronary arteries and the chambers of the heart. Am Heart J， 1933， 9:143-164.

［4］Beck CS. The development of a new blood supply to the heart by operation. Ann Surg， 1935， 102:801-813.

［5］Vineberg AM. Development of an anastomosis between the coronary vessels and a transplanted internal mammary artery. Can Med Assoc J， 1946， 55:117-119.

［6］Sen PK， Udwadia TE， Kirwe SG， et al. Transmyocardial acupuncture. J Thorac Cardiovasc Surg， 1965， 50:181-188.

［7］Hershey JE， White M. Transmyocardial puncture revascularization. Geriatrics， 1969， 24:101-108.

［8］Mirhoseini M， Muckerheide M， Cayton MM. Transventricular revascularization by laser. Lasers Surg Med， 1982， 2:187-198.

［9］Mirhoseini M， Fisher JC， Cayton M. Myocardial revascularization by laser: a clinical report. Lasers Surg Med， 1983， 3:241-245.

［10］Frazier OH， Cooley DA， Kadipasaoglu KA， et al. Myocardial revascularization with laser. Preliminary findings. Circulation， 1995， 92(9 Suppl):Ⅱ58-Ⅱ65.

［11］Cooley DA， Frazier OH， Kadipasaoglu KA， et al. Trasnmyocardial laser revascularization: clinical exper ience with twelve-month follow-up. J Thorac Cardiovasc Surg， 1996， 111:791-799.

［12］Horvath KA， Mannting F， Cummings N， et al. Trasnmyocardial laser revascularization: operative techniques and clinical results at two years. J Thorac Cardiovasc Surg， 1996， 111:1047-1053.

［13］Boyce SW， Cooke RH， Aranki S， et al. Quality of life following myocar-

dial revascularization using the heart laser: randomized study results

(Abstr.). J Am Coll Cardiol， 1997， 29(Suppl A):105A.

［14］Allen KB， Fudge TL， Selinger SL， et al. Prospective randomized multicenter trial of transmyocardial revascularization versus maximal medical management in patients with class IV angina (Abstr.). Circulation， 1997， 96(Suppl I):I564.

［15］Donovan CL， Landolfo KP， Lowe JE， et al. Improvement in inducible ischemia during dobutamine stress echocardiography after transmyocardial laser revascularization in patients with refratory angina pectoris. J Am Coll Cardiol， 1997， 30:607-612.

［16］Whittaker P， Kloner RA. Transmural channels as a source of blood flow to ischemic myocardium? Insights from the reptilian heart. Circulation， 1997， 95:1 357-1359.

［17］Cooley DA， Frazier OH， Kadipasaoglu KA， et al. Transmyocardial laser revascularization. Anatomic evidence of long-term channel patency. Tex Heart Inst J， 1994， 21:220-224.

［18］LePrince P， Toporoff B， Kern KB， et al. Transmyocardial channeling:

a mechanical alternative to laser transmyocardial revascularization.

(Abstr.). Am J Med， 1998， 82(Suppl 7A):17S.

［19］Gassler N， Wintzer HO， Stubbe HM， et al. Transmyocardial laser revascularization. Histological features in human nonresponder myocardium. Circulation， 1997， 95:371-375.

［20］Kadipasaoglu KA， Pehlivanoglu S， Conger JL， et al， Long-and short-term effects of transmyocardial laser revascularization in acute myocardial ischemia. Lasers Surg Med， 1997， 20:6-14.

［21］Kohmoto T， Fisher PE， Gu A， et al. Does blood flow through holmium:YAG transmyocardial laser channels? Ann Thorac Surg， 1996， 61:861-868.

［22］Almanza O， Wassmer P， Moreno CA， et al. Laser transmyocardial revas-

cularization (LTMR) improves myocardial blood flow via collaterals

(Abstr.). J Am Coll Cardiol， 1997， 29(Suppl A):99A.

［23］Y amamoto N， Kohmoto T， Gu A， et al. Transmyocardial revascularization enhances angiogenesis in a canine model of chronic ischemia (Abstr.). Circulation， 1997， 96(Suppl I):I563.

［24］Malekan R， Reynolds C， Kelley ST， et al. Angiogenesis in transmyocardial laser revascularization: a nonspecific response to injury (Abstr.). Circulation， 1997， 96(Suppl I):I564.

［25］Whittaker P， Rakusan K， Kloner RA， et al. Transmural channels can protect ischemic tissue. Assessment of long-term myocardial rsponse to laser and neddle-made channels. Circulation， 1996， 93:143-152.

［26］Kwong KF， Kanellopoulos GK， Schuessler RB， et al. Endocardial laser treatment incompletely denervates canine myocardium (Abstr.). Circulation， 1997， 96(Suppl I):I565.

［27］Beranek JT. The sympathetic denervation induced by transmyocardial laser revascularization protects the affected tissue. J Thorac Cardiovasc Surg， 1999， 117:2.

［28］Kornowski R， Hong MH， Haudenschild CC， et al. Potentially hazardous effects of high-power holmium∶YAG laser during direct myocardial revascularization in porcine hearts (Abstr.). Am J Cardiol， 1997，80(Suppl 7A):14S.

［29］Kim CB， Kasten R， Javie r M， et al. Percutaneous methods of laser transmyocardial revascularization. Cathet Cardiovasc Diagn， 1997， 40:223-228.

［30］Oesterle S， Schuler G， Lauer B， et al. Percutaneous myocardial laser revascularization: initial human experience (Abstr.). Circulation， 1997， 96(Suppl I):I218.

［31］Oesterle SN. Percutaneous myocardial revascularization: initial results from the roll-in phase of the PACIFIC Trial (Abstr.). Am J Cardiol， 1998， 82(Suppl 7A):17S.

［32］Keck A， Küchler R， Twisselmann T， et al. Direct myocardial revascularization: initial experience (Abstr.). Am J Cardiol， 1998， 82(Suppl 7A):18S.

［33］Cattelaens N， Gerckens U， Mueller R， et al. Percutaneous transluminal myocardial laser revascularization(PTMR): feasibility and clinical outcome in 25 patients with refractory angina. Am J Cardiol， 1998， 82 (Suppl 7A):18S.

［34］陈明哲，张永珍. 经皮股动脉穿刺式激光心肌血运重建术. 世界医疗器械，1998， 4(3):30-34.

［35］Kantor B， Bruce CJ， Miyauchi K， et al. A novel high-resolution intracardiac echocardiographic catheter improves guidance of percutaneous myocardial revascularization (Abstr.). Am J Cardiol， 1998， 82(Suppl 7A):17S.

［36］Shpun S， Hayam G， Gepstein L，&n bsp;et al. Accurate non-fluoroscopic guidance of percutaneous myocardial revascularization with holmium/YAG laser in the canine left ventricle (Abstr.). J Invas Cardiol， 1997， 9 (Suppl C):41C.

［37］Schumacher B， Pecher P， von Specht BU， et al. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease. Circulation， 1998， 97:645-650.