心脏手术中鱼精蛋白重度不良反应致严重循环抑制的临床对策

作者：王晓伟，梁永年，陈宇，吴延虎，陈亦江，张石江，秦建伟，陈亮

【摘要】 目的 探讨心脏手术中鱼精蛋白中和肝素时重度不良反应致严重循环抑制的临床治疗对策。方法 回顾性分析我科心脏手术中鱼精蛋白重度不良反应致严重循环抑制的病例资料，总结临床特征和救治重点。11例(8例给药后3～5 min，3例给药后30 min左右)出现严重循环抑制，其中3例为罕见的综合型(非心源性肺水肿型和灾难性肺血管收缩型综合作用)。结果 4例经药物治疗和心脏按摩好转。7例二次转机，6例患者顺利停机，1例不能停机行ECMO支持。表现为综合型(即非心源性肺水肿型和灾难性肺血管收缩型综合作用)的3例患者，2例继发多器官功能衰竭分别死于术后5天和7天，1例ECMO支持320 h后成功脱机，痊愈出院，死亡率66%。其他患者均痊愈。结论 鱼精蛋白重度不良反应至严重循环抑制是心脏手术中的严重并发症，难以预测。必要的预防措施和果断的二次转机是成功救治的关键。非心源性肺水肿型和灾难性肺血管收缩型综合作用的患者死亡率极高，ECMO支持是有效的治疗手段。

【关键词】 心脏手术;鱼精蛋白;循环抑制;临床对策

Abstract: OBJECTIVE To explore the clinical treatment of circulatory collapse deriving from the severe adverse reaction to protamine after cardiopulmonary bypass. METHODS We retrospectively analyzed data of patients with circulatory collapse from the severe adverse reaction to protamine(11 patients)，and summarized the clinical characteristics and acute management. Among them， 3 patients diagnosed with rare combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction.RESULTS Circulation status became stable in 4 patients after drug therapies and heart massage， and the other 7 patients received re-cardiopulmonary bypass. Of them， 6 patients weaned off bypass successfully and 1 patient needed ECMO support. Among 3 patients with combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction， two of them died of MODS and one of them survived after 320 hours ECMO support. The mortality was 66%. CONCLUSION Circulatory collapse deriving from severe adverse reaction to protamine after cardiopulmonary bypass is a severe complication and can not be predicted. Preventive treatment and immediate re-cardiopulmonary bypass are the key point to rescue. The mortality of patients with combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction is higher and ECMO support is the effective treament.

Key words： Open heart operation; Protamine; Circulatory collapse; Clinical treatment

CPB手术中肝素必须使用鱼精蛋白中和，虽然鱼精蛋白是一种相对安全的药物，但使用过程中不良反应时有发生。重度不良反应死亡率高、预后差，临床亦未找到满意的防治措施[1]。回顾性分析我院1993年8月至2008年8月心脏手术中鱼精蛋白不良反应发生情况，特别是导致严重循环抑制的病例，以总结其临床特点和防治对策。

1 资料与方法

1.1 临床资料 1993年8月至2008年8月，本院心内直视手术因输注鱼精蛋白而发生重度不良反应致严重循环抑制病例11例。其中男性7例，女性4例，平均年龄(26±10.5)岁。房间隔缺损3例，室间隔缺损2例，法洛四联症、动脉导管未闭合并感染性心内膜炎、主动脉瓣狭窄伴关闭不全、冠心病、二尖瓣狭窄、心脏外伤各1例。

1.2 手术方法 常规胸骨正中切口，悬吊心包，升主动脉远端和上下腔插管(主动脉瓣手术插腔房管)，常规剂量肝素化(3 mg/kg)后建立CPB。有1例房间隔缺损为不停跳下手术，其余均心脏停跳。中度低温，4℃冷晶体停搏液顺灌心肌保护。心内操作完毕后，主动脉根部排气开放，心脏复跳，后并行循环。血流动力学稳定后停机。鱼精蛋白按1.2∶1经静脉系统给药中和肝素。

2 结 果

8例患者在鱼精蛋白输注后(5例在给药后数分钟，3例在给药后30 min左右缝合心包时)，出现血压下降，心率减慢，心跳减弱，右心膨胀，气道压升高。迅速推注肾上腺素、去氧肾上腺素，手控呼吸，心脏按摩。同时给予甲泼尼龙、钙剂。4例患者经上述处理后血压回升，心脏跳动逐渐有力，气道压下降，继续微泵给予肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素及其他血管活性药物。4例患者无明显好转，迅速全血肝素化二次转机，并行循环至心跳有力、血压、心律、心率稳定、血气结果满意，再观察半小时以上无反复后停机拔管。3例患者再次缓慢输入鱼精蛋白中和肝素，1例患者未给鱼精蛋白，仔细电凝止血后关胸。以上患者均痊愈出院。

3例表现为综合型的患者(房间隔缺损、动脉导管未闭、心脏外伤各1例)在给药后数分钟出现血压骤降，心脏收缩无力，心脏膨胀、紫绀，跳动缓慢并很快蠕动，肺动脉压明显增高，气道压高达40 cmH2O以上，气管插管内涌出大量淡黄色、粉红色血水。迅速心脏按摩，推注肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴胺等，麻醉机呼气末正压(PEEP)调致最大值并手控呼吸，同时肝素化二次转机。第1例房间隔缺损患者转流128 min后停机拔管，但在二次给予鱼精蛋白中和肝素的试验剂量时，患者再次出现凶险的毒性反应，再次转机189 min后才能停机拔管，不再给鱼精蛋白，予以新鲜冰冻血浆、血小板、冷沉淀、纤维蛋白原、止血药物后，仔细电凝止血后关胸(此后我科再遭遇需二次转机的患者均不再给予鱼精蛋白中和肝素)。患者在监护病房很快出现多器官功能衰竭，术后5天死亡。第2例动脉导管未闭患者再次转流275 min后停机拔管，电凝止血关胸后转监护病房，术后出现肾功能衰竭并继发多器官功能衰竭，死于术后7天。第3例心脏外伤患者转流4个小时后不能停机，遂行ECMO支持转监护病房，320个小时后成功脱机，经治疗痊愈出院。

3 讨 论

鱼精蛋白是一种多聚阳离子多肽，是从鱼精中提取的一种低分子蛋白。自1939年首次应用以来，已被广泛应用于心脏和血管手术、透析和白细胞清除术术中中和肝素。血管内注射后，鱼精蛋白会和肝素的聚戊糖序列结合形成中性盐，使肝素失活，从而消除肝素的抗凝作用[2-3]。

3.1 鱼精蛋白不良反应的分类 鱼精蛋白的不良反应早已被证实，据报道其发生率在0.06%～10.6%[4]。对海产品或鱼类过敏，或是曾经使用过鱼精蛋白，特别是糖尿病患者使用鱼精蛋白锌胰岛素的，更容易发生鱼精蛋白不良反应。

Horrow等[5]将鱼精蛋白引起的不良反应分为三种类型:Ⅰ型:快速给药导致的低血压反应型。Ⅱ型:过敏样反应型。主要表现为以皮肤、粘膜、内脏器管的水肿，体循环血管阻力下降，支气管痉挛，气道压上升等。又可分为A:真正过敏反应，如过敏性休克;B:即刻过敏样反应;C:迟发性过敏样反应，即非心源性肺水肿， 表现为呼吸道阻力极高，气管内溢出大量血性或淡黄色泡沫痰。Ⅲ型:灾难性肺血管收缩型：表现为血压严重下降、右心室膨胀、左房压降低、肺动脉高压。不同类型不良反应在临床上常呈交叉出现。文献显示非心源性肺水肿型和灾难性肺血管收缩型发生率要低得多，但死亡率极高[6]。本组11例患者虽都导致严重循环抑制，但3例合并非心源性肺水肿和灾难性肺血管收缩的综合型患者，2例死亡，仅1例患者用ECMO救治存活，死亡率高达66%。

3.2 鱼精蛋白不良反应的发生机制 关于鱼精蛋白不良反应的发生机制研究颇多，但主要在以下四个方面[7-8]：

3.2.1 鱼精蛋白对心脏有直接抑制作用 直接抑制心肌纤维收缩力，削弱心肌细胞对强心甙等药物的正性肌力作用，诱发心肌细胞释放肿瘤坏死因子对心肌细胞产生毒性，抑制窦房结的功能。

3.2.2 鱼精蛋白毕竟是异体蛋白，首次应用后会产生IgE抗体，附着于肥大细胞，当第二次接受鱼精蛋白时IgE与抗原结合，从而触发肥大细胞脱颗粒，释放组织胺和其它血管活性物质，产生真正过敏反应(快速型)，可致严重低血压，甚至心跳骤停而致死。

3.2.3 鱼精蛋白对血管既可产生舒张作用(主要是对体循环血管)，又可产生收缩效应(主要是对肺循环血管)[9]。鱼精蛋白、鱼精蛋白-肝素复合物通过血小板或中性粒细胞激活补体产生C3a和C5a而引起血管扩张。鱼精蛋白也可引起组织胺、白三稀、血管内皮舒张因子和其它内源性血管活性物质释放，引起外周血管扩张。鱼精蛋白使血小板在肺部聚集，导致肺毛细血管血栓阻塞，还引起血栓素A2升高，使肺血管收缩，这些都导致肺血管阻力增加。

3.2.4 鱼精蛋白激活补体系统，或直接刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺、类胰蛋白酶等，导致血管通透性升高，气道痉挛。

3.3 临床对策 鱼精蛋白不良反应是多因素作用的结果，无法预测。我们的经验是预防为主，一旦发生不良反应，就必须果断处理，对二次转机决不犹豫。

3.3.1 尽量减少鱼精蛋白用量，分次缓慢注射鱼精蛋白，或通过主动脉根部注入鱼精蛋白。体外手术后创面渗血，外科医生常常认为鱼精蛋白量不够要求追加用量。而鱼精蛋白过量，不仅血中游离鱼精蛋白增加，毒性增加，而且可以加重创面渗血。我们主张鱼精蛋白和肝素用量之比以1.2∶1为宜。当然如果采用鱼精蛋白滴定法测定系统则更准确。

注射速度要缓慢，甚至可以使用微量泵。对鱼、海洋动物及碘过敏者，肺动脉高压、糖尿病及二次手术者，应分次、少量注射鱼精蛋白，再根据ACT值增补。

经升主动脉根部给药，避免鱼精蛋白对心肌的直接抑制作用，并绕开了肺循环，减少肺内组胺的释放和肺血管的收缩反应，尤其对肺动脉高压者[11]。

3.3.2 其他预防措施 虽然鱼精蛋白不良反应的发生难以预测，但根据发生机制和病理过程，提前给予预防措施和药物仍是必要的。CPB后维持足够的麻醉深度，在注射鱼精蛋白前给予葡萄糖酸钙、激素以及抗组胺药等都是预防鱼精蛋白各种不良反应的重要措施。

3.3.3 果断处理 鱼精蛋白不良反应的发生时间不定，但多在给药后立即出现，且很多在注药的同时就有明显的呼吸和循环反应，使用鱼精蛋白后，需严密监测血压、心率、心脏充盈情况和气道阻力。一旦出现血压下降，右心膨胀，心率变慢甚至心跳骤停，气道阻力增加等情况，必须立即处理。

早期心血管活性药物的应用是抢救成功的关键。立即静脉推注肾上腺素或多巴胺，同时直接心脏按摩，再给予甲泼尼龙、异丙嗪等强心、抗过敏药。麻醉机给予高PEEP，或直接改手控呼吸。由于肾上腺素和多巴胺使肺血管收缩，肺循环阻力增加，加重右心衰竭， 如果情况好转，血压心率能维持，应当给予扩张肺血管的药物，例如硝酸甘油、前列腺素等[11]。如经以上处理，病情无好转则应紧急建立CPB再次转机。

转流期间根据病情变化，调整肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、硝酸甘油、米力农等药物的使用剂量。直至心脏搏动有力，心律正常，血压稳定，血氧满意后再逐步减流量直至停机。对于二次停机后是否用鱼精蛋白中和，文献报道各不相同。早年我们仍采用再次鱼精蛋白中和的方法。但第8例患者，出现了鱼精蛋白的再次重度不良反应。此后我们不再使用鱼精蛋白二次中和，而用止血药、纤维蛋白原、新鲜血浆、血小板、冷沉淀，并电凝止血。如果CPB不能停机，应尽早使用ECMO支持，使心脏、肺得到充分的休息，全身氧供和血流动力学处于相对稳定状态，遏制病情的进一步恶化，促进心肺功能顺利恢复，以避免可能随之而来的多器官功能衰竭。本组1例患者转流不能停机，经ECMO支持320 h后顺利停机，痊愈出院，就是一个很好的例子。

3.3.4 辅助治疗 维持有效的血容量，保护脑、肾脏等重要器官的灌注维持体温在37℃～37.5℃，可加快肝素代谢，减少渗血。