老年人非心脏手术术后认知功能障碍的研究进展
王贤裕 刘菊英 田玉 2008-12-01
术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction， POCD）是指手术麻醉后出现定向、思维、记忆、注意力、自知力等认知能力的改变，可影响疾病的恢复，延长住院时间，严重时影响病人出院后的生活质量。POCD最早发现于老年病人心脏手术后，近年来发现在非心脏手术病人也有较高的发生率，引起研究者对其关注。本文就老年人非心脏手术术后认知功能障碍的病因、发病机制、诊断、预防及治疗的研究进展作一综述。
1 POCD的病因
POCD的病因目前仍不十分清楚。有作者[1]观察了438例年龄在60岁以上的非心脏手术病人，随机采用全身麻醉或局部麻醉观察不同麻醉方式对病人术后1周和3个月认知功能的影响。结果发现不同的麻醉方式对老年病人术后3个月认知功能的影响没有差别，而局部麻醉可以减少术后1周认知功能障碍的发生率。Canet等[2]观察到住院对POCD的影响，372例老年病人小手术后随机分为住院和非住院两组，结果发现住院病人POCD的发生率增加。他认为住院也是POCD的重要因素，因此老年病人小手术后尽量避免住院治疗。
Moller等[3]通过对欧洲8个国家和美国共13家医院的1 218例非心脏大手术的老年病人（＞60岁）进行了为期一年半的调查发现，术后1周认知功能障碍的发生率与年龄增加、麻醉时间延长、受教育程度低、二次手术、术后感染和呼吸系统并发症等因素有关；术后3个月认知功能障碍的发生率仅与年龄有关。
以往调查发现POCD与围手术期缺氧（SaO2低于80%，持续2 min以上）和低血压（MAP低于基础值的60%，持续30 min以上）无关[3]。最近研究发现，术后缺氧是导致心脏术后认知功能损害的主要因素之一[4]。
脑内脂肪微栓子可导致矫形手术和体外循环手术后认知功能障碍，已经通过动物实验得到证实[5]：将矫形手术和体外循环手术过程中的废物，经过处理后获得脂肪组织，注射到大鼠上腔静脉，通过颅内电视镜和术后组织切片观察，证实人类脂肪颗粒经过上腔静脉给予后可以通过肺进入大鼠脑组织，从而产生术后神经病理学方面的改变。
关于POCD发生率，由于诊断标准不同，观察病人例数不同，不同作者报道也不一致。有报道术后1周POCD的发生率为25.8%，术后3个月为9.9%[3]。Rasmussen等[6]观察了35例老年病人（≥60岁）全身麻醉下腹部手术后POCD的发生率，结果术后1周有17例病人出现POCD（48.6%）。最近发现，即使在中年（40～60岁）非心脏手术病人中，术后1周的发生率也可高达19.2%，术后3个月为6.2%[7]。
2 POCD的发病机制
POCD的发病机理仍不清楚，可能与病人自身状况、手术和麻醉等因素有关。其中麻醉对POCD影响较为复杂，全身麻醉药物的影响日益受到重视。POCD可能与全身麻醉药物对中枢胆碱能系统、兴奋性氨基酸系统的作用有关[3]。
2.1 吸入性麻醉药对认知功能的影响
吸入性麻醉药可影响术后认知功能。Culley等[8]发现Fisher 344 大鼠在吸入1.2%的异氟烷和70%的N2O 2 h后，对老年大鼠的记忆损害作用可持续数周。由于吸入性麻醉药在体内排除迅速，大鼠在吸入挥发性麻醉药24 h后药物已经完全从体内排除[9]。故不能用药物残余作用来解释吸入性麻醉药对大鼠学习记忆的影响。
越来越多的资料显示，药物通过作用于中枢神经系统的N型胆碱能（nAch）受体来调节认知功能[10]。用nAch受体激动剂治疗可长时间提高动物不同行为学试验的认知成绩，而用nAch受体拮抗剂可损害大鼠在8臂辐射迷宫中的记忆成绩[11]。麻醉手术后认知功能损害的可能原因是nAch受体受到抑制的结果[12]。而吸入性麻醉药如异氟烷是强效nAch受体抑制剂[13]，因此上述作用可能是对nAch受体抑制所致。但吸入性麻醉药对认知功能影响的确切机制尚需进一步研究。
2.2 静脉麻醉药对认知功能的影响
静脉麻醉药种类繁多，作用机制各异。由于氯胺酮是N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，近年来小剂量氯胺酮在术后镇痛中应用较为广泛，因此本文仅综述小剂量氯胺酮对认知功能的影响。
单次静脉给予志愿者小剂量氯胺酮可产生多种记忆功能的损害。Morgan等[14]用双盲、安慰剂对照观察了54例健康志愿者给予0.4 mg/kg和0.8 mg/kg氯胺酮对记忆的影响。结果发现氯胺酮产生剂量依赖性的间断记忆和工作记忆损害，使语义过程减慢，而对其他几种记忆功能无影响，说明氯胺酮可产生选择性的记忆损害，与Honey等[15]的报道相同。在24例健康志愿者中应用相同镇痛剂量的氯胺酮：0.5 mg/kg消旋氯胺酮、0.25 mg/kg S（+）氯胺酮和1 mg/kg R(-)氯胺酮，观察用药后60 min内对志愿者认知功能的影响。结果在给药早期，氯胺酮异构体引起较少的认知损害，且S（+）氯胺酮引起较少的注意力下降[16]。说明小剂量氯胺酮的不同异构体均可损害认知功能，只是程度不同。
目前国外口服氯胺酮的人数增多。Curran等[17]观察了19例没有服用氯胺酮和20例服用者口服当晚和3 d后对认知功能的影响，结果发现服用氯胺酮可导致严重的工作记忆、间断记忆、语义记忆的损害，在3 d后相应的服用者仍显示出语义记忆损害、注意力不集中和出现精神分裂样症状。说明口服氯胺酮后可产生持久的记忆损害。该作者进一步观察经常服用者与偶尔服用者在服药当晚和3 d后对认知的影响，结果显示长时间服用氯胺酮者可产生间断记忆和语义记忆的损害[18]。氯胺酮对间断记忆的损害作用是通过损害记忆编码过程，而不影响记忆再现过程[17]。
动物实验也得到相同的结果。Taffe等[20]采用7只成年雄性恒河猴分别肌肉注射0.3、1.0、1.78 mg/kg氯胺酮对认知功能影响的观察发现，氯胺酮可损害多种认知功能，包括视觉认知记忆、工作记忆等，且在剂量增大时对认知的损害作用更为明显。
以上研究说明，无论是单次给予小剂量氯胺酮，还是重复使用均可影响正常志愿者的认知功能。因此，POCD是否与围手术期使用了氯胺酮或其他相关麻醉药有关，目前仍不清楚。
3 POCD的诊断
临床上用于POCD评价的方法很多，但主要依靠神经心理学检查，其中以记忆力测试最为敏感[21]。最常用的方法为简易精神状态量表（mini-mental state examination， MMSE），该量表是一种筛选试验，通过询问病人一系列问题，包括对时间的判断力、对地点的定向力、注意力、计算能力、短期回顾、语言及组织的能力（从后向前拼读一个单词，写一句话和复制一份图形）等11个问题，来定量地评价其认知功能。MMSE最高分为30分，≤23分为判断认知功能损害的指标。MMSE测试下降2分以上为认知功能下降的指标[22]。本方法具有较高的有效性和可信性，且简便易行，适用于老年病人术后认知功能的评价。这种方法侧重于大脑功能的认知方面，排除了情绪和神志异常等因素的干扰[22]。 血清S-100蛋白是心脏手术、脑损伤或休克后脑缺血的一个标志物。在某些手术（如腹部手术和血管手术）术后S-100升高与POCD有很好的相关性，因此血清S-100适合用来评估某些手术后认知缺陷的发生、发展和结果，但对有些外科手术（如泌尿外科手术）则价值有限[23]。
4 POCD的预防和治疗
为了预防或减少老年病人手术麻醉后POCD的发生，除了提高手术麻醉技术和加强围手术期病人管理外，术中重视脑保护也是一个新的预防途径。由于动物实验发现利多卡因对脑缺血具有保护作用，有作者将其应用于临床，结果发现术中给予利多卡因（切开心包后静注1.5 mg/kg，而后以4 mg/kg持续输注至术毕）可明显降低体外循环下冠脉分流手术后病人早期认知功能障碍的发生率[24~25]。
Linstedt等[26]观察了120例（65岁以上和65岁以下各60例）全身麻醉下非心脏手术老年病人，随机分为过度换气组（PETCO2=30 mmHg）和正常通气组（PETCO2=45 mmHg），在术前和手术后1、2、6 d用神经心理学方法测试病人的认知功能。结果在所有病人中共有26例（22%）发生了POCD，其中65岁以上病人中在过度换气组有3例，正常通气组有13例，且有显著性差异；在65岁以下病人中各组均为5例。作者认为过度换气可以减少POCD的发生，是由于过度换气可减少脑血流，从而使到达脑组织的有害性物质的量下降所致。
POCD是一种手术后较为严重的神经系统并发症，由于其病因仍不很清楚，给临床上预防和治疗带来一定困难。动物实验已经证实，过强的应激反应可以使大鼠学习记忆能力减退，那么围手术期采用适当的措施来控制机体的应激状态是否会降低POCD的发生？另外，不同麻醉药是通过何种机制来影响认知功能，均有待进一步研究。
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