噻唑烷二酮类药物对心脏保护作用的研究进展

作者：王东海，郑军军，杨育红

【关键词】 噻唑烷二酮类 心脏保护

噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）胰岛素增敏剂为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ）的高亲和配体，它可增加胰岛素敏感性，促进脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取，降低血糖、血脂、改善代谢紊乱。近年研究发现，除了以上代谢作用外，TZDs也可作用于心脏上的PPARγ受体发挥心脏保护作用。本文将TZDs对心脏的保护作用做一综述。

1 概述

1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）

PPARs属于核受体超家族转录因子。根据结构和功能，PPARs有三种亚型：PPAR-α，β/δ，γ。与其他核受体家族成员一样，PPARs包括一个配体结合区域和一个DNA结合区域，前者与相应配体直接特异性结合，后者介导结合启动子区域的特异性PPAR反应元件。在基础状态下，该受体与视黄醇类X受体（retinoid X receptor）形成异源二聚体，结合到靶基因启动子区域的PPAR反应元件。当有相应配体结合到PPARs后，二聚体改变其构象，释放辅阻遏物，募集共活化物，触发靶基因的转录。PPARs不仅能诱导基因转录，也能抑制基因转录。基因转录的抑制通过与其它转录因子，如NF-ΚB、STAT、AP-1、NFAT相结合而实现的。在三种亚型中，PPARγ最受关注。PPARγ首先在脂肪组织中被发现，并在脂肪组织中高表达。后来，发现PPARγ也在骨骼肌、肝脏、心脏、小肠中表达［1，2］。

1.2 TZDs

TZDs为PPARγ的高亲和人工合成配体，目前主要用于治疗2-型糖尿病。该类药物的第一个代表药物环格列酮于1982年被发现，后来，又发现了其它衍生物，包括吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮，这类衍生物都有一个共同的2，4二酮噻唑烷结构，它们的药理作用取决于此结构［3］。TZDs的主要作用机制就是通过激活靶组织中的PPARγ，调控与胰岛素信号通路、糖代谢、脂肪代谢有关的靶基因的转录而实现的。

2 TZDs对心脏的保护作用

2.1 抑制心脏炎症及免疫反应

Yue 等人，在大鼠在体缺血再灌注模型中发现，中性粒细胞、单核／巨噬细胞介导CD11b／CD18上调，L-选择素下调。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）作为CD11b／CD18的配体，在该模型中也有上调。而应用罗格列酮后，明显减小了心肌梗死面积并且改善了心脏收缩功能。认为该作用是通过对CD11b／CD18、L-选择素、ICAM-1表达的调节，减弱粒细胞在冠状动脉的粘附，减少炎细胞经内皮细胞迁移，抑制炎细胞渗入心肌［4］。 Shiomi 等人在大鼠广泛心肌梗死致心力衰竭模型中发现，吡格列酮治疗组与对照组相比，明显改善左室收缩功能，减少非梗死部分的心肌细胞肥厚，间质纤维化，认为这些有益作用与其减弱肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）基因表达有关［5］。Haseqawa等人用猪心肌肌球蛋白免疫大鼠诱导实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型，在吡格列酮治疗组，心肌重塑，心脏重量／体重比，炎症及纤维化程度明显降低。已有研究表明，Th1细胞因子（IFN-γ）参与EAM的发生发展，而Th2细胞因子（IL-4）减轻EAM。吡格列酮治疗使促炎症反应因子（TNF-α，IL-1β），Th1细胞因子基因表达下调，而增加了Th2细胞因子基因表达。此研究表明，PPARγ对心肌炎的保护作用是通过调节Th1／Th2而实现的［6］。器官移植排斥反应限制了移植物的长期存活，临床上用的免疫抑制剂不能阻止长期慢性排斥反应，因此，有待发现一种新的治疗方法。Hisanori等人在大鼠心脏移植模型中证实，吡格列酮可阻止心脏移植的急性及慢性排斥反应，此作用与其抑制T-细胞反应，平滑肌细胞增殖，抑制炎症细胞在移植物聚集有关［7］。总之，缺血再灌注损伤、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、心脏移植排斥反应等多种心脏疾病的发生发展过程，都涉及到炎症反应、免疫反应的参与。而TZDs类药物可通过激活PPARγ受体，抑制炎症因子、细胞因子的产生，起到良好的抗炎作用。

2.2 抑制促心肌肥厚信号

目前，心肌肥厚已被公认为是猝死、心力衰竭等心血管事件强有力的独立危险因素。Masayuki 在大鼠体内压力超负荷诱导的心肌肥厚模型中发现，PPARγ基因缺失（PPARγ+／-）型大鼠中诱导的心肌肥厚比野生型大鼠中诱导的心肌肥厚明显增加，说明PPARγ依赖性途径可抑制心肌肥厚的发展［8］。Sakai S等人还证实，PPARγ激动剂可抑制内皮素-1（ET-1）相关联的心肌肥厚。ET-1由正常心肌细胞、血管内皮细胞产生，在肥厚心肌中ET-1产生增多，然而增多的ET-1又可进步刺激心肌肥厚的发展。ET-1基5'侧翼区存在活化剂蛋白（AP-1）的反应元件。在大鼠腹主动脉结扎诱导的压力超负荷性心肌肥厚模型中，测得左心室ET-1mRNA表达明显增高，然而应用TZDs类药物曲格列酮和吡格列酮分别治疗后，ET-1mRNA表达水平明显下降。同时，吡格列酮治疗组出现脑钠肽（BNF）基因表达下降，BNF是心肌肥厚的标志性分子。该研究表明TZDs可能通过抑制AP-1诱导的ET-1基因上调而起作用的［9］。在我们实验室，周庆峰等人也研究证实了吡格列酮对高糖高胰岛素诱导的肥大的乳鼠心肌细胞有保护作用，他们认为其机制为，高糖高胰岛素可导致细胞内Ca2+浓度升高，进而通过钙调神经磷酸酶（CaN），使转录活化T细胞的核因子（NF-AT）去磷酸化，并且NF-AT3移位到核心与GATA4相互作用促进心肌肥厚发展。而TZDs能通过竞争必要辅因子来干扰AP-1、STAT、 NF-AT3信号途径来抑制心肌肥厚。此外，升高的Ca2+还可通过CaN-MAPK信号途径调控细胞生长，而吡格列酮可通过PPARγ途径抑制其电压依赖性钙电流，阻断MAPK信号途径刺激的细胞肥大［10］。可见，TZDs类药物可通过PPARγ途径干扰心肌肥厚的多种信号，这对临床上心肌肥厚患者的治疗又开辟了一条新途径。

2.3 降低血压

高血压是心血管疾病的一个公认的危险因素。许多研究表明，高血压与胰岛素抵抗状态有着密切的联系，而TZDs类药物可改善胰岛素抵抗状态。Lee利用果糖喂养的大鼠诱导了胰岛素抵抗性高血压模型，利用TZDs治疗后，胰岛素抵抗状态改善，并且升高的血压呈剂量依赖性降低［11］。此后，Zhang等人比较了吡格列酮对食盐敏感性Dahl大鼠（一种胰岛素敏感性抵抗性高血压模型）与另一种胰岛素敏感性正常的高血压大鼠模型的作用，结果表明吡格列酮对以上两种模型都有降压作用。然而，仅Dahl大鼠模型的胰岛素敏感性增加。该研究结果说明，TZDs类药物的降压作用不总是与增加胰岛素敏感性有关，可能还有其它机制［12］。的确，这种矛盾不久得到证实。Buchanan等人进一步证明吡格列酮可在一定程度降低果糖喂养的大鼠的血压，但这种作用不能被胰岛素敏感性改变解释。在体外，吡格列酮明显阻断了主动脉环对去甲肾上腺素、精氨酸加压素、氯化钾的收缩反应，但当组织外Ca2+缺乏时，吡格列酮对这种收缩反应无影响。该现象说明，吡格列酮对血管有直接作用，这种作用可能通过抑制血管平滑肌促效剂介导的Ca2+内流有关［13］。这也说明TZDs类药物可作为一种钙离子通道阻断剂。最近，Bolten等人在非糖尿病高血压大鼠模型中。比较PPARγ强激动剂罗格列酮与另一种结构相似的PPARγ弱激动剂的降压作用，结果发现二者对循环葡萄糖、胰岛素水平都没有明显影响，并且都降低了收缩压及舒张压，但是PPARγ弱激动剂的降压作用更明显［14］。这说明TZDs的降压作用不直接与其代谢作用或PPARγ被激活的数量有关。大量研究结果表明，TZDs有良好的降压作用，这将有助于降低心脏后负荷，改善患者心功能，降低心血管疾病发病率与死亡率。

2.4 抗心肌细胞凋亡

新近发现，TZDs类药物除了以上心脏保护作用外，还有抗心肌细胞凋亡的作用。在我国，Cao Z等人在大鼠心脏缺血再灌注损伤模型中发现，应用吡格列酮可剂量依赖性地降低Bax、caspase-3的表达，并促进Bcl-2、PPARγ蛋白质、PPARγmRNA的表达，通过减少心肌细胞凋亡而保护心脏免受缺血再灌注损伤［15］。随后，Li J在该模型中进步证实了吡格列酮可抑制心肌细胞凋亡，并可减少线粒体超微结构损伤及膜电势丢失，他们认为这种保护作用与开放性线粒体（ATP）-敏感性钾通道有关［16］。在心脏，心力衰竭、缺血性心肌病、心肌炎、动脉粥样硬化等心血管疾病都涉及到心肌细胞凋亡的参与，TZDs类药物的抗凋亡作用将有助于众多心血管疾病的防治。目前，国内外研究者在这方面的研究还不是很多。在体外细胞水平，TZDs是否有抗心肌细胞凋亡的作用及其具体作用机制还不很清楚，这将是我们下一步研究的方向。

3 存在的问题与展望

TZDs对心脏有潜在的保护作用，但其确切的信号通路和作用机制还不十分清楚，需要进一步研究。另外，其对心脏的作用在动物实验与临床研究之间还存有矛盾之处，需要做大量的临床研究以确认TZDs对心脏的保护作用。深入研究噻唑烷二酮类药物在心脏保护方面的作用对糖尿病及其并发症和心血管疾病的防治有重要意义。