索拉非尼的药物研究

【摘要】 近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底，第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性，它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。

【关键词】 分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学

索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。2006年，我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者，从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。

1 药物结构和命名

索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。

化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。

2 性状

甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。

索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。

图1 索拉非尼化学结构

3 药物代谢

索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29%[2]。

4 药物的作用机制

索拉非尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂，通过人肿瘤的异种移植模型已证明能抑制Ras基因的表达[3](RAFMEKERK通路能被活化后的Ras基因激活，促进细胞增殖)，可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。另一方面，肿瘤需要新生血管为其迅速生长的细胞提供营养和排出代谢废物。VEGF和PDGF是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的最重要细胞因子，通过与内皮细胞表面的受体结合，刺激内皮细胞分裂和迁徙，促进血管新生。可见，阻断VEGF以抵抗肿瘤的生长和转移具有很广阔的应用前景。Sorafenib已证实能直接抑制VEGFR2、3和PDGFRβ[4]。

临床前研究显示出通过在肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的上游阻滞VEGF及PDGF受体，在其下游阻滞RAF/MEK/ERK，索拉非尼能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。由此可见，索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长[5]。

5 适应症

2005年12月20日美国FDA快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。再者用于治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌，但目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。

另外，该药对非小细胞肺癌以及黑色素瘤也有一定疗效，相关的临床试验研究正在进行中。

6 不良反应与药物相互作用

6.1 不良反应

临床试验结果显示，索拉非尼与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而非细胞毒效应[6]，因此绝大多数患者对索拉非尼的治疗有良好的耐受性和依从性，不会引发类似服用细胞毒药物的不良反应，其不良反应是可以预期并可被控制的。

索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，所发现的毒副反应大部分为1或2级，随机对照研究结果显示索拉非尼治疗晚期肾癌发生Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应最常见的是皮肤症状，其他胃肠道症状、疲劳、高血压，其发生率分别为8%、4%、2%、3%，而安慰剂对照组其发生率分别为1%、3%、1%、1%，统计学分析显示Ⅲ级或者Ⅳ级不良反应发病率治疗组和安慰剂组相当[7]。总之，索拉非尼治疗引发的不良反应通常较轻，容易控制且多可逆，因此多数情况下无需中断治疗。

6.2 药物相互作用

6.2.1 索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。

6.2.2 索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导酶CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。

6.2.3 索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物(如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等)合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。

7 研究进展

目前索拉非尼用于肝细胞癌(HCC)和转移性黑色素瘤治疗的3期临床试验正在进行中，且用于治疗非小细胞肺癌的第二期临床试验数据将在今年底发表。此外，临床研究初步结果表明，还有另外两个关于病人合并使用Sorafenib和干扰素(IFN，常见的RCC治疗药物)的效果评估的研究正在进行。另外关于乳房、前列腺、卵巢与头颈部的治疗报告也将呈现。期待索拉非尼适应证通过更多循证医学证据而被不断扩大，成为真正的“广谱抗癌药”!

随着对肿瘤发病机制认识的进一步深入，人们发现肿瘤细胞的信号通路相互交错，单靶点抑制剂已经难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展的通路，因此作用于肿瘤增殖及血管形成的多靶点抗癌新药受到人们的广泛关注。多靶配体药物设计的原理是基于提高疗效和(或)改善安全性的总体目标，它是可作用于与某个疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活性的药物分子，不是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。

除索拉非尼已被循证医学证据证实可用于临床RCC和HCC的治疗外，其他新型靶向治疗药物也在不断涌现，如舒尼替尼、贝伐单抗、temsirolimus等。目前靶向治疗药物的临床应用越来越广泛，从RCC、HCC，到非小细胞肺癌、胃肠间质瘤，应用前景十分广阔。在分子靶向治疗不断呈现良好疗效的同时，其导致的不良反应也应受到临床医师的关注。在我国，自主研发出与索拉非尼结构与药理作用相似、既可增加疗效又可最大限度减少不良反应的新药将是我国靶向治疗的重要课题。