新型抗精神病药物对代谢综合症的影响研究进展

【关键词】 新型抗精神病药物 代谢综合症 发病机制

自非典型抗精神病药物如氯氮平(clozapine)、奥氮平(alozapine)、利培酮(risperidone)、奎硫平(quetiapine)、阿力哌唑(aripiprazole)、齐拉西酮(ziprasidone)及舍吲哚(sertindole)等问世以来，由于此类药物对精神分裂症的阳性、阴性和情感症状均有效，认知损害少，引发锥体外系的不良反应危险低，其使用已经超过传统的抗精神病药物，目前已广泛用于治疗精神分裂症，预防精神分裂症的复发，控制躁狂发作及其他具有精神病性症状的非器质或器质性精神障碍。但是其所致的糖脂等代谢方面的不良反应已日渐引起人们的关注。研究表明精神分裂症患者总死亡率是普通人群的两倍，预期寿命比普通人群缩短20%［1］，死亡率增高发生在随访的早期阶段［2］。另有研究发现［3］，精神分裂症人群中2型糖尿病的发病率是普通人群的3～4倍，有报道精神分裂症患者中糖尿病发病率接近10．8％，而普通人群的糖尿病发病率仅为3％左右，本文对新型抗精神病药物与代谢的不良影响进行综述。

1 精神分裂症与代谢综合症 糖耐减低、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖(尤其是内脏肥胖)、脂代谢紊乱及高血压等分别是心血管疾病的独立危险因素，常先后或同时出现在同一个体或同一家族中与多种代谢相关疾病联系密切，鉴于此1997年Zimmet等主张将这些代谢内分泌紊乱的危险因素命名为代谢综合征（MS）。在精神分裂症患者的躯体疾病中，心血管疾病的发病率增高，研究报道20%精神分裂症患者死于心血管疾病［4］。国内上海精神卫生中心的资料，237例精神病人中，37例伴有糖尿病，占13.6%，同期上海的15岁以上的普通人群中，糖尿病发生率为9.17%［5］。尽管各家报道的数据不一，与同时、同地的普通人群相比，精神病人中糖尿病的比率相对较高［6］。 最近有一篇文章综述了对79670个精神分裂症患者进行的长达4～13年的随访研究，结果显示有MS的患者心血管疾病的发病风险增高两倍［7］。诊断为Ms的患者在随后的6～9年的随访中有三分之一发展为心血管疾病或中风［8］。美国抗精神病药物的临床干预试验(CATIE)同时在美国多个地区进行了大样本的研究，并与普通人群进行了对比［9］。参与研究的受试有1460名，其中有686名受试的资料满足美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)评价MS的要求，结果发现有40.9%的患者达到了MS的诊断标准。该研究将结果与美国健康与营养协会(NHANESⅢ)提供的普通人群资料进行比较，CATIE与NHANESⅢ的男性患病率分别为36.0%和19.7%，女性患者的患病率分别为 51.59%和25.1%。CATIE证明精神分裂症患者MS的患病率高于普通人群。

2 我国现行的代谢综合症诊断标准 在国际糖尿病联盟（IDF）［10］对代谢综合症作出统一定义之前，由于各个联盟基于不同的出发点和适用目标，一直对代谢综合症的定义众说纷纭，2005年IDF颁布了国际通行的新的代谢综合症的诊断标准，具体要求是以中心心性肥胖为基本条件(我国的临界标准，男性 90 cm，女性 80 cm)，合并以下4项指标中任意2项者即可诊断。（1）甘油三酯(TG)水平升高：>１50 mg／dl(1．7 mmol／L)，或已接受相应治疗；（2）高密度脂蛋白胆固醇(HDL－c)水平降低：男性<40mg／dl(0．9 mmol／L)；女性<50 mg／dl(1.1 mmol／L)，或已接受相应治疗;（3）血压升高：收缩压≥ 130 mmHg或舒张压≥ 85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压；（4）空腹血糖升高：空腹血糖≥ 100 mg／dl(5．6mmol／L)，或已接受相应治疗或此前已诊断为2型糖尿病。

3 抗精神病药物影响代谢综合症的机理

3.1 抗精神病药物与代谢综合症 长期应用非典型抗精神病药物如氯氮平和奥氮平等均可能引起体重增加、血糖及血脂代谢异常，增加代谢综合征发生的风险。这可能涉及遗传、胰岛素抵抗、神经中枢异常(涉及多种神经递质及激素如神经肽Y、7氨基丁酸、瘦素、促肾上腺皮质激素释放激素、中枢多巴胺及5羟色胺系统等)、内分泌紊乱及代谢等多种因素。 Wahrenber等［11］发现，脂肪细胞胰岛素受体数目及亲和力的改变都会影响胰岛素对脂类代谢的调节作用。中枢神经介质，如肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NE)对胰岛素释放有抑制作用。胰岛素是脂类代谢抑制剂，可使脂类分解加强，血脂升高。Smith等［12］研究发现，氯氮平等抗精神病药对特定的5羟色胺(5HT)受体有作用，使胰岛素释放受抑制、胰岛素耐受及糖利用度下降，最终使脂类分解加强血脂升高，这和Wahrenber的观点一致。 Yaziei［13］等(1998)测定了6例精神分裂症患者在氯氮平治疗前后的血浆c肽、血糖以及口服葡萄糖后胰岛素水平。胰腺细胞分泌等克分子浓度的c肽和胰岛素进入门静脉循环。然而与胰岛素不同，肝脏不摄取c肽。因此，推测与其后的胰岛素浓度相比，c肽能较好地反映出初始胰岛素分泌动力学状态。在氯氮平治疗6周后，患者血糖、胰岛素、C肽水平升高。尽管超过基线的胰岛素水平升高未达到统计学显著水平，也尽管氯氮平影响血糖的机制未明，研究人员还是推测它与胰岛素抵抗有关。因为他们观察到当氯氮平(200mg／d)即出现这种现象，并且患者血糖常随停用氯氮平而恢复正常。 瑞典学者Melkersson［14］等(1999)测定了13例接受氯氮平治疗、15例接受传统抗精神病药治疗的患者体内参与糖代谢的两种激素水平：胰岛素样生长因子(ICE1)及胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)，同时检测了血糖、胰岛素水平。他们发现，当胰岛素水平降低时IGFBP1水平升高。后者可间接作为胰岛素分泌的指征。胰岛素样生长因子是胰岛素依赖的生长营养因子，胰岛素样生长因子体内低水平是生长激素水平降低的标记物，与体重增加有关，从而提示升高的胰岛素水平与高的氯氮平血浓度有关而与传统的抗精神病药血浓度无关，提示氯氮平可促进胰岛素分泌，并可能最终导致胰岛素抵抗。此外，接受氯氮平治疗的患者血IGE1水平较低，可能是继发于低生长激素分泌。因为生长激素减少与体重增加有关，故可能与氯氮平所致的体重增加有关。 Berttinger［15］等(2０00)报道，各个病例发生高血糖的时间有很大差异，且恢复到基线水平的时期也不同，因而难以确定糖代谢失调是用药所致的医源性作用还是体重增加所致，抑或是抗精神病药引起(Wetterling T，Wussigbrodt［10］，1999)还是不良饮食习惯所致。但他们却明确提出：“对以往有糖耐量降低或有明显Ⅱ型糖尿病家族史的患者应慎用奥氮平。” Wehring［16］等(2000)在对应用氯氮平所致的2例糖尿病患者的病例讨论中认为，不仅是胰岛素抵抗和体重增加与此有关，还包括氯氮平对5HT受体的作用，影响5HT调节糖代谢，但其机制尚难阐明。据称，5HT。 受体可能与降低胰岛素分泌有关，从而导致高血糖。

3.2 其他因素与代谢综合症 精神分裂症患者存在着物质依赖，包括烟草，酒精，阿片类依赖，20%～70%的患者被诊断过具有物质滥用［19］，50%～90%的患者存在尼古丁依赖［20］，明显高于普通人群。另外的不利因素包括饮食结构不合理和缺少运动，食欲增加。精神分裂症患者的饮食脂肪含量高而纤维含量少。精神分裂症患者的运动减少除了局限于精神病院的原因之外，还有抗精神病药物的镇静作用。疾病本身的阴性症状如动力缺乏、回避社交等使这一情况复杂化，食欲增加和缺少运动，导致很多患者腹部肥胖增加。精神分裂症本身可能是代谢综合症的原因之一，二者可能具有共同的遗传因素。国内有研究显示瘦素基因启动子区一2548G/A多态性可能与长期使用抗精神病药物的精神分裂症患者发生糖尿病存在关联［21］。

4 小结 精神分裂症患者代谢综合症的患病率升高已得到肯定的证实，其影响因素的多样性导致我们无法作出单一的解释，因此早期干预显得至关重要，我们应为每个患者寻找非经典抗精神病药物的最小有效剂量，对有糖尿病史或糖耐量减低、糖尿病家族史、肥胖或超重、年龄、性别等糖尿病的危险因素进行评估，监测体重、血压、血糖、血脂、血清胰岛素水平及尿常规，出现异常及时调整，必要时予以降糖药物治疗。此外，还应对精神病患者进行糖尿病教育，指导合理饮食、适度运动。