手性药物及其不对称催化合成的研究进展
尤思路 2011-04-12
【摘要】 本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述,尤其是化学不对称催化技术,包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。
【关键词】 手性药物;不对称催化反应;合成
手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例,它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加,据资料统计,1995年为425亿美元,1997年为 900亿美元,2000年已超过1200亿美元[1],2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大,已经引起了学术界和工业界的极大重视,并在国际上兴起手性技术的热潮。
1 手性药物及其药理活性
在生命的产生和演变过程中,自然界往往对一种手性有所偏爱,如自然界存在的糖为D-构型,氨基酸为L-构型,蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以,当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时,由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成 “手性识别” 现象,两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异,具体可能存在以下几种情况[2]:
1. 1 一个对映体具有显著的活性,另一对映体活性很低或无此活性 例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中,S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。
1. 2 对映体之间有相同或相近的某一活性 例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用,其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂,用它制备滴眼液治疗青光眼时,曾引起支气管收缩,使有支气管哮喘史的患者致死,所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。
1. 3 对映体活性相同,但程度有差异 例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3,但致幻作用较R型强。
1. 4 对映体具有不同性质的药理活性 例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药,(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。
1. 5 一个对映体具有疗效,另一对映体产生副作用或毒性 -个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件,孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现,沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体,(R)-对映体具有镇静作用,而(S)-对映体具有强致畸作用。
以前由于对此缺少认识,人类曾经有过惨痛的教训。因此,如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题,同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中,以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好,巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
2 手性药物的合成
长期以来,人们只能从动植物体内提取或天然化合物的转化来制取手性化合物[3];一般的化学合成在得到外消旋混合物后需经繁琐的拆分后才能得到单一的手性化合物,并消耗等当量的手性拆分剂;而不对称催化合成仅需少量的手性催化剂,就可合成出大量的手性药物,且污染小,是符合环保要求的绿色合成,从而引起了人们的关注[4],成为有机化学研究领域中的前沿和热点。
多种手性配体及催化剂的设计合成使不对称有机合成蓬勃发展,其中一些不对称催化反应已经实现了手性药物及其重要手性中间体的工业化生产[5]。以下综述了几种典型的不对称催化反应在手性药物合成中的研究进展。
2. 1 不对称催化氢化 早在20世纪30年代,就有报道把金属负载在蚕丝上,然后催化氢化合成了具有一定光学活性的产物,但此后相当一段时间内没有取得任何进展。直到1968年,美国孟山都公司的W.S.Knowles应用手性膦配体与金属铑形成的络合物为催化剂,在世界上第一个发明了不对称催化氢化反应,开创了均相不对称催化合成手性分子的先河。以这一反应为基础,20世纪70年代初Knowles就在孟山都公司利用不对称氢化方法实现了工业合成治疗帕金森病的L-多巴[6]这一手性药物。这不仅仅成为了世界上第一例手性合成工业化的例子,而且更重要的是成为了不对称催化合成手性分子的一面旗帜,极大地促进了这个研究领域的发展。
此后,日本的Noyori[7]对其工作进行了创造性的发展。发明了以手性双膦BINAP为代表的配体分子,通过与合适的金属配位形成了一系列新颖高效的手性催化剂,用于不对称催化氢化反应,得到了高达100%的立体选择性,以及反应物与催化剂比高达几十万的活性,实现了不对称催化合成的高效性和实用性,将不对称催化氢化反应提高到一个很高的程度。
随着不对称催化加氢技术的发展,利用新的合成手段进一步开发具有C2轴对称的刚性结构的多种高效磷配体;建立多样性的手性催化剂库以满足不同手性化合物的合成需要;绿色合成路线;手性催化加氢技术的工程应用研究(主要包括加氢工艺条件、加氢反应器的设计等)已成为人们研究的重点[8]。
2. 2 羰基的不对称催化还原 高效率的催化剂的获得激发了人们的研究热情,更多的还原型催化剂研究出来,研究拓宽到了还原氢化羰基不饱和键得到手性醇等众多领域。两个重要的手性催化剂是手性恶唑硼烷和 Ru(BINAP)[9]。1987年Corey小组报道了手性恶唑硼烷的不对称硼烷还原反应(CBS方法),e.e.≥95% (Scheme 1);同年Noyori[10]报道了用Ru(BINAP)手性催化剂对酮类化合物的不对称催化还原,发现在含卤配体的存在下,用Ru(BINAP)催化氢化(-酮酯能得到产物e.e.≥99% 羟基酯的好结果。美国Merck公司利用此法用手性硼烷对酮进行不对称还原,制得手性醇,然后进一步反应得到水溶性的碳酸酐酶阻滞剂MK-0417,它可降低眼球内压力,用于治疗青光眼疾病(Scheme 2)。
Scheme 1
Scheme 2
2. 3 不对称催化氧化 在不对称催化还原反应取得迅速发展的同时,美国科学家Sharpless从另一个侧面发展了不对称催化反应。早在1980年Sharpless [11]报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化,后在分子筛的存在下,利用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯(5~10 mol %)形成的络合物为催化剂对烯丙基醇进行氧化,实现了烯烃的不对称环氧化反应[12],并在此后的将近10年的时间里,从实验和理论两方面对这一反应进行了改进和完善,使之成为不对称合成研究领域的又一个里程碑(Scheme 3)。
此后,Sharpless又把不对称氧化反应拓展到不对称双羟基化反应,这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇(Taxo1)侧链的不对称合成[13](Scheme 4)。近年来,Sharpless还发现了不对称催化氧化反应中的手性放大及非线性效应等新概念,在理论和实际上都具有重要意义。
Scheme 3
Scheme 4
由于Sharpless催化体系对无官能团的烯烃的烯烃和其它取代烯烃效果明显较差,Jacobsen等人在不对称环氧化反应方面进行了深入探索,将手性Schiffbase配合物用于非官能团化烯烃的不对称环氧化,取得了较好的结果,是具有很好工业应用前景的催化体系。除此之外,还有手性酮催化体系和负载手性催化体系等,并都各具特色。手性酮催化剂能有效减少重金属污染;负载型催化剂具有催化剂易于回收、产物易于提纯等优点[4]。
2. 4 不对称环丙烷化反应 光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。不对称环丙烷化反应较多,如不对称诱导法、过渡金属-卡宾反应、手性铜催化不对称环丙烷化反应等,其中以手性铜催化烯烃和重氮化物的不对称环丙烷化较有工业化前景。工业上通过手性铜催化不对称环丙烷化反应制得单一异构体的菊酸,再与手性(或非手性)的醇反应,来制取各种高活性单一异构体的菊酯农药,符合目前绿色化学所倡导的原子经济性和环保型的原则。
2. 5 其他不对称催化反应 四十余年来,不对称催化反应的研究得到了长足的发展,不对称催化羰基化反应及不对称催化加成反应等也都在药物合成中有大量应用。应用化学手性催化剂进行不对称合成的反应类型还很多,如不对称催化烷基化反应、不对称催化Heck反应、不对称Reformatsky反应、双键转移发应、手性相转移催化反应等,但它们应用于工业化生产药物的例子并不多,其原因不外乎立体选择性不能达到要求、试剂昂贵、后处理困难等。近年酶催化不对称合成亦取得了显著进步,以各种辅酶NADH模型化合物为手性试剂的不对称合成取得了丰富的研究成果。
3 展 望
自1968年诺尔斯实现第一例不对称催化反应以来,这一研究领域已取得了巨大的进展,成千上万个手性配体分子和手性催化剂已经合成和报道,不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中,并开始成为工业上,尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。值得指出的是,目前不对称催化合成研究依然处在方兴未艾的发展阶段,许多与手性相关的科学问题还有待解决。如:手性催化剂大部分只对特定的反应、甚至特定的底物有效,没有广泛适用的万能手性催化剂,而且多数手性催化剂转化数较低,稳定性不高,难以回收和重复使用等等。因此,如何设计合成高效、新型的手性催化剂,探讨配体和催化剂设计的规律,解决手性催化剂的选择性和稳定性,以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法是不对称催化研究领域面临的新挑战。近年来,双金属催化方法取得了相当大的进展,已经证明双功能或多功能协同作用的不对称催化在各种各样的对映选择性反应中的高效性,一些关于选择性或活性的独特发现体现了双金属催化剂协同活化底物的潜在优势。另外,由手性科学产生出的不对称合成方法学,如不对称放大,手性活化、手性组合化学、手性固载,手性有机小分子催化等概念也将为手性药物的发展提供新的研究方向。相信不对称催化合成将继续成为21世纪有机化学研究的热点,并将进一步拓展到超分子化学和化学生物学的研究中,实现生物催化的人工模拟,并将在高技术领域发挥重要作用。