论中药药代动力学研究意义及现状

论文关键词：中药；药代动力学；中医药现代化

论文摘要：从中药复方的特点和研究现状入手，对有效成分明确和不明确的中药及其复方制剂在药动学上的应用进行了论述和比较，指出了各种研究方法存在的不足；强调应进一步加强对中药复方药理学和药物动力学的研究，用科学的语言阐明中药复方的作用过程和机理；此举将对中医药实现现代化，走向国际市场产生重要影响。

1 中药药代动力学研究意义 中药及其复方的药物动力学研究，是近十多年兴起的中药药理学分支，主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响，毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关，如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收，进入体内的药量与剂量不成正比，就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知，进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难，因此，更需要广大的医药学工作者集中力量，找出中药作用中有代表性，有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学，使中药药代动力学的研究更科学、更系统，更能满足现代临床治疗的要求。 2 中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识 中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观，发挥药物的整体调节作用，并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减，而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用，使复方达到预期的治疗目的。目前，国内对复方的研究中，有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段，虽然也引用了一些西药药理学手段，但仅表现在对几个特异性指标的观测上，且重复研究居多，所研究的中药复方组成不稳定，药效重现性差，难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制，这使得国内复方制剂稳定性差，质量标准不高，较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂，即使是单味药物，其所含的有效成分也达数种之多；而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚，加之中药中的一些有效成分含量很少，并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同，不同季节采收，不同方式加工等特点，使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难，实验结果不易重复，给药代动力学的研究带来了许多困难。 3 中药药代动力学研究的现状 中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方，因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。 3.1 有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状 有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善，目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确，据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究，且得出了明确的代谢产物，并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学，指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究，采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱(LC-ESI-MSn)法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测，从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。 3.2 中药复方及其制剂的药代动力学研究现状 到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明，或由于是混合物而非单体，无法用化学分析方法测定有效成分含量，因而给其药物代谢动力学的研究带来困难。大部分人用复方或其制剂中的某一单体来代替整方的药物代谢过程。如李再新[5]等将补阳还五汤水提醇沉液给予家兔静脉注射后，以川芎嗪为指标来测定其在体内的代谢过程；但此法只能说明此单体在体内的过程而不能说明全部成分的代谢过程。中药制剂化学成分往往十分复杂，相当于一个天然的化学成分组合库，用其中的一具或数个化学成分作为检测指标，得出的药动参数与药的实际药动学相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效应法进行药物代谢动力学的研究，但此法不够精确，只能粗略看出体内药物浓度变化的过程。生物效应法认为，在一定条件下，体内药量与药物的效应有一定对应关系，从药效的变化可以推知不同时间内体内药量变化。常用的生物效应法有以下几类： (1) Smolen。此法是目前我国医药研究者最为广泛采用的一种进行中药单味药及复方药药动学研究的方法。其要义是将量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线，从而推算出药动学参数。卢贺起[6]等以血小板聚集抑制率为药理效应指标，对家兔进行了四物汤的药动学研究，结果表明四物汤属静脉外给药一级动力学消除，开放的一室模型，并计算出药动学参数。 (2)药物累积法。其基本原理是将药物代谢动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来；是用多组动物按不同时间间隔给药，求出不同时间体内药物的存留百分率的动态变化，据此计算药物的表观半衰期；又称为毒理效应法。黄衍民[7]等对乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究，得出药物的消除级动力学过程，并符合一室模型，其表观半衰期为59.23min。从而指出目前临床一日2次给药间隔时间太长，如果每8小时给药1次且首次倍量，可能会进一步提高疗效降低毒副作用。陈长勋[8]等应用LD50补量法测定小鼠的附子表观参数，结果认为符合二室开放模型并得出了主要的药动学参数。利用此种方法进行药代动力学研究的中药还有陆英煎剂[9]、小活络丸[10]、九分散[11]、桑菊饮[12]等。但此法实际上反映的是药物的毒性效应动力学过程，当毒性成分与药效成分不一时，所得动力学参数将难以用作临床用药指导，在致死剂量作用下，机体已受到损害，可能对药物在体内的动力学过程产生较大影响，使得所得结果不能表征生理药动学过程。 (3)药理效应法。该法以给药后药效强度的变化为依据，通过适当剂量的时间-效应曲线，进行药效动力学参数计算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。本法先选择适当的药理效应作为观测指标，得出剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线，并据此得出药代参数。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的观察方法，应用本法观测大鼠麻黄汤的药代动力学。通过量效、时效和曲线的转换，得体存量-时间曲线，从曲线分析属二室模型。另外赵智强[14]等也报道了天麻钩藤饮用此法所得药动学参数。此法要求复方及其制剂药效强且可逆重现、反应灵敏、可定量检测，因而限制了其应用。 (4)微生物法。此法仅适用于具抗病原微生物作用的复方，通常用琼脂扩散法测得相关药动学参数。它具有方法简便、操作容易、样品用量少等优点，但机体内外抗菌效应作用机制的差异，细菌选择的得当与否，可在一定程度上影响药代参数的准确性。王西发[15]等用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数，其选取用的是金黄色葡萄球菌为实验菌株，研究表明鹿蹄草素属于二室分布模型。4 小结及展望 近年来国内外学者在中药药动学研究方面进行了大量的实践，内容涉及中药生物利用度[16]、中药毒代动力学[17]、中药透皮吸收药动学[18]、中药时辰药动学[19]、中药证治药动学[20]、中药活性成分在肠道的代谢处置[21]、中药活性成分的体液浓度测定等。但因为中药成分的复杂性、有效成分的不确定性、类似物的多样性，导致实验结果不易重复。加之中药配伍和中西药结合后药物的互相影响等使得中药药代动力学发展较为困难。今后尚需加强以下几个方面： 4.1 建立中药的指纹图谱库 建立中药指纹图谱库，并在此基础上，探讨药物吸收入血后相应指纹图谱峰的变化，以此为目标，进行药代研究。 4.2 将中药的药代研究与中医理论研究相结合 中药研究是在中医理论指导下对药物进行的研究。可采用“证治药动学”的方法进行，即研究中药在不同证候时的药动学是否具有不同特征。再者还应开展中药配伍后及与西药同用时的药动学变化研究。 4.3 加强代谢物动力学研究 许多中药药效成分是在体内产生的，或是代谢而来，或是在肠道菌群激活下产生的，因此中药代谢物动力学研究具有重要的意义。应进行中药复方代谢物的种类代谢途径及代谢场所的研究，以阐明代谢物与方剂药效的关系及代谢物的动力学规律。 4.4 加强新技术的应用 现代新技术将在中药药代研究中发挥重大作用。许多新技术如：超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等，将会为中药药代动力学的研究提供新的技术平台。 参考文献： [1] 陆丽珠，李冀湘.中药的临床药学研究概况[J].中国医院药学，1994，14(10)：458-460. [2] 毕惠嫦，和凡，温莹莹，等.丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学[J].中草药，2007，38(6)：551-554. [3] 艾路，孙莹，张宏桂.复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物[J].北京中医药大学学报，2007，30(6)：955-958. [4] 陈勇，沈少林，陈怀侠.HPLC-MS-n法鉴定葫芦巴碱及其在大鼠体内的主要代谢产物[J].药学学报，2006(3)：216-220. [5] 李再新，吴小红，贺福元.补阳还五汤中川芎嗪的药代动力学研究[J].中国药业，2007，6(18)：21-23. [6] 卢贺起.以药效法测定四物汤药动学参数的研究[J].中药药理与临床，1995(1)：11-14. [7] 黄衍民，潘留华，吴晓放，等.乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究[J].中国药学，1998，33(7)：421-423. [8] 陈长勋，金若敏、李仪奎，等.附子、川乌、四逆汤表观药动学的测定[J].中国医院药学，1990，10：(11)487-489. [9] 周莉玲，李锐，周华，等.青藤碱制剂药动学试验中药物累积法与血药浓度法的相关性研究[J].中成药，1996，18(9)：1-4. [10] 郭立玮.中药药代动力学研究进展[J].南京中医学院学报，1992，8(2)：126-129. [11] 任天池，王玉蓉，曾立品，等.用药物累积法考察九分散和疏风定痛丸的药物动力学实验[J].中成药，1991，13(7)2-4. [12] 周爱香，富杭育，贺石琢，等.用药物累积法再探麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学[J].中药药理与临床，1993，9(2)：1-2. [13] 富杭育.以发汗的药效法再探麻黄汤桂枝汤桑菊饮的药物动力学[J].中药药理与临床，1992，8(5)：1-5. [14] 赵智强，俞晶华，陆跃鸣，等.天麻钩藤饮等3方对小鼠镇压痛作用的药物动力学研究[J].中药药理与临床，1999，15(3)：13-15. [15] 王西发，秦骏，杨彩民.微生物法测定家兔体内鹿蹄草素药动学参数[J].西北药学，1997，12(2)：70-71. [16] 刘汉清.泻下通保剂生物利用度的研究[J].中草药，1990，21(4)：7-9. [17] 李耐三，于东晖.中药雷公藤的毒代动力学研究[J].中国药科大学学报，1992，23(1)：25-26. [18] 沈子龙，易七贤，周斌.抗癌止痛膏透皮吸收示踪研究[J].中国药科大学学报，1993，24(1)：30-33. [19] 刘启德，梁美蓉，欧卫平，等.青藤碱时辰药代动力学研究[J].中药新药与临床药理，1995，6(1)：23-26. [20] 黄熙，陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践[J].中医，1997，38(1)：745-747. [21] 王毅，刘铁汉，王巍，等.人参皂苷Rg1的肠内菌代谢及其代谢产物吸收入血的研究[J].药学学报，2000，35(4)：284-288.