群体药代动力学在儿童药物治疗中的应用

【关键词】 群体药代动力学 儿童 药物治疗

传统的药代动力学研究取样频繁，病人遭受痛苦大，很难在临床中推广。群体药代动力学的研究方法改变了传统研究方法获取药动学参数的途径，通过将群体研究的方法与Bayes反馈法结合，可以较准确地估算个体药动学参数，优化用药方案。近年来，群体药代动力学发展迅速，国内外有关群体药代动力学的研究日益增多。儿童是一个特殊群体，有关儿童群体药代动力学的研究也在不断开展。但我国关于儿童的群体药代动力学研究还很有限，为更好地提高儿科临床药物治疗水平，推进儿童个体化用药进程，现就有关群体药代动力学方面的知识及其实施和应用进行简要介绍。

1 儿童药物试验和评价面临的困难

目前用于儿童疾病的治疗药物，大多数在上市前是以成年患者为研究对象的。众所周知，儿童并不是成人的缩小版，儿童的药物治疗是有别于成人的。但由于儿童群体的特殊性，一些适用于成人的药物临床试验方法，无法将其应用于儿童。现有的儿童用药剂量多来自于对成人用药剂量的外推，药物安全性方面信息却无法通过简单的外推法获得，因此人们渴望获得直接源于儿童群体的药物研究信息。目前，为数不多的儿童药物临床试验也存在许多问题，例如试验例数不足或缺乏计算依据，试验方案设计中对安全性、有效性的评价标准不规范，药品临床试验中对药物不良反应缺少比较全面的预测等。

在儿童群体中进行药物研究要比在成人群体中进行研究困难得多，主要有以下四方面原因：①有些疾病是在儿童阶段特发的，相对罕见，难以获得试验所必需的样本量；②儿童这一概念自身的多样性给临床试验带来一定的困难，比如试验群体入组年龄的限定问题；③伦理学方面对儿童临床试验的限制；④如何确定试验的终点。

2 群体药代动力学的有关概念

通过药物临床试验计算机仿真（clinical trial simulation，CTS），可以较好地解决以上这些问题。CTS可考察某些特定因素，如人口学特征（包括性别、年龄、身高、体重、体表面积、种族等）、遗传背景（如某些与药物代谢有关的遗传代谢性疾病）以及病理、生理状态等对研究结果的影响。药物临床试验仿真简单而言就是根据试验目的建立仿真模型，然后将试验数据输入模型，通过计算机拟合，定量描述药物的药动学、药效学特征，从而研究给药方案和效应之间的关系，预测不同方案的试验结果并加以分析，从而确定试验药物的有效性和安全性。

群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PPK/PD）的研究方法是目前正在得到广泛应用的一种仿真临床试验［1］。该研究方法避免了传统药代动力学研究方法取样频繁、病人遭受痛苦大、难以推广的缺点，通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业软件计算群体药代动力学参数，然后测定病人的1～2个血药浓度，结合病人个体的生物学资料和用药信息，利用Bayes反馈法与药物的群体药代动力学参数混合运算后得到该病人的个体药代动力学参数，从而优化用药方案，指导临床个体化治疗。此法适于儿童、老年人、孕妇等特殊群体。PPK用于儿童药物研究的优势在于：侵入性较小；对于儿童这个特殊年龄段的群体更符合伦理；样本的采集更灵活，减少了对患者的不利影响。因此，有必要开展PPK研究，寻找真正适合儿童的药物治疗方法。试想如果没有PPK的研究方法，那么对于儿童疾病特别是罕见疾病的药物治疗方案的确定，则只能寄希望于国内、国际的合作，将需要投入大量的时间和资源。

概括来讲，群体药代动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过将药代动力学模型与统计学原理相结合，全面分析药物与机体的相互作用。通过群体药代动力学研究可以了解特定群体的药代动力学和药效动力学的整体特征，求算药代动力学群体参数即参数典型值；观察有关因素对群体药代动力学、药效动力学的影响并确定影响作用的大小；评估群体中个体间、个体内的变异性及测定误差对药代、药效动力学参数的影响等。

3 群体药代动力学模型的建立

与普通药物动力学的研究方法相似，群体药动学也是通过建立药物代谢动力学模型以非线性拟合的方法找出一组药动学参数，使得由模型求出的拟合值与实际观测值之间的偏差最小。

群体药动学模型的建立是群体药动学研究的重点。建立群体药动学模型实际上就是确立和完善预测模型的过程，是药动学、药效学、生理学、病理学、毒理学及数理统计学等多门学科知识的综合运用。

概括来讲，群体药代动力学研究是通过建立药动学和统计学联合模型，将影响药动学参数的固定效应和随机效应统一定量考察，估算药动学参数。定量考察固定效应的模型称为固定效应模型，而表达随机变异的数学模型称为统计学模型。

3.1 群体药动学模型的建立模式

注：△OFV是指加入或去除某一影响因素后目标函数值的变化

根据研究目的不同以及分析人员的个人经验不同，加上所采用的药动学模型与误差模型的组合不同，对于相同的一组数据，不同的研究人员得到的研究结果不可能完全相同。

3.2 群体药动学模型的建立过程

3.2.1 样本采集 样本的采集主要通过两种方式实施，第一种是属于前瞻性的，在范围较小的群体内搜集研究资料，并根据药物自身的特点合理安排固定的采样时间；第二种为回顾性的，是在较大的样本群体中进行资料搜集，其标本的采样时间为随机的。

3.2.2 模型建立 按以下步骤建立PPK模型：

（1）检视数据：首先要保证数据录入的准确，接着对数据资料进行初步分析，对其中包含的信息尽可能掌握，并检查资料中有无异常数据。

（2）建立基础模型：先建立初始结构模型，即建立药代动力学或药效动力学模型。可以根据相关的文献报道或采用类似药物的模型。例如，丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪，根据文献报道均为一室一级吸收和消除的药物，药代动力学模型采用一室模型。再建立随机误差模型，随机误差的加入形式有加和型、比例型、指数型及混合型，多数情况下，药动学的个体参数与群体参数间是对数正态分布的关系，多采用指数型。最后确定模型参数的初始值，多根据文献值或以往的试验结果进行设定。参数初始值是否处于适当的范围内是影响模型目标函数值能否收敛的众多因素中较为重要的一个因素。

（3）建立全量回归模型：在模型化的初始阶段，由于许多固定效应因素和随机效应因素尚未放入模型中考虑，所以没有必要在这一阶段浪费太多的精力。但在建立全量回归模型的过程中，也就是各因素逐渐加入的过程中，模型所采用的形式要进行一番取舍，取舍的标准主要有两点：一点是拟合吻合度，即模型拟合值与实际观测值之间的吻合程度；另一点是保证模型的相对简单。

（4）建立最终回归模型：模型的建立过程就是个体参数的求算和固定效应与随机效应的区分过程。在建模初期，个体参数与群体参数之间的差异包括了固定效应因素和随机效应因素两部分。在全量回归过程中将个体的混合效应因素加入群体参数中就得到了个体参数。但是为了校验各因素在全量回归模型中存在的必要性，还应采用更严格的标准将各因素逐一从模型中除去，去掉该因素后目标函数值的变化至少大于7.78（df=1）才能将该因素留在模型中。

（5）最终模型的验证：即有效性验证。模型的有效性检验根据验证数据来源的不同可分为外部有效性检验和内部有效性检验，一个模型只有内部有效后才能尝试外推。效能的验证，预测误差是衡量拟合准确程度和精密程度的尺度，其可以再细分为预测偏差和预测精度。预测偏差包括平均预测误差、标准平均预测误差；预测精度包括平均绝对误差、平均方差等。

4 群体药代动力学的应用

笔者曾经所在的课题研究组最先将群体药动学/药效学模型引入我国儿科临床，利用常规监测的血浓研究。药理学研究的重要内容之一。其通过运用各种灵敏的现代分析测定手段，定量分析生物样品（特别是患者用药后血浆或其它体液）中药物或其代谢产物的浓度。随着药师的工作重心向临床药学转移，在临床药效学和药动学研究的基础上，解释患者体内血药浓度

度数据和完整的生物学资料，取得了较好的研究成果，指导常用抗癫痫药物的合理应用。姜德春等［2，3］回顾性地收集了246例癫痫患儿应用丙戊酸（VPA）的临床数据（570个稳态血药浓度），用NONMEM法和USCPACK软件成功建立了中国癫痫儿童VPA的PPK和PK/PD模型，得出丙戊酸在儿童体内的分布容积与体重成正比，清除率与年龄成正比，并定量地计算出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。何大可等［4］建立了测定拉莫三嗪（LTG）的反相高效液相色谱法，收集了60例癫痫患儿应用拉莫三嗪（LTG）完整的临床数据（114个常规监测的稳态血药浓度），应用NONMEM法和USCPACK软件，成功建立了LTG的儿童PPK模型，认为拉莫三嗪在儿童体内的分布容积与体重成正比，清除率与是否同时应用影响肝药酶活性的药物和患儿体重有关。我们曾建立HPLC方法并回顾性地收集了168例癫痫患儿服用卡马西平的临床资料，共229个血药浓度数据［5］。应用NONMEM法对数据进行分析，采用一室一级吸收和消除模型，建立了卡马西平（CBZ）和卡马西平环氧化物（CBZE）的群体药代动力学模型，得到CBZ的清除率与体重相关，分布容积与药物剂量相关；CBZE的清除率与是否合用丙戊酸及体重相关，分布容积与药物剂量相关。并应用已建立的CBZ、CBZE模型预测9例患儿的CBZ、CBZE血药浓度，预测结果良好。张珅等［6］回顾性收集165例服用拉莫三嗪（LTG）的癫痫患儿，303个常规监测的稳态浓度及临床资料，用NONMEM法建立中国癫痫患儿LTG的PPK模型。用平均预测误差（ME）、标准平均预测误差（SME）、平均方差（MSE）、平均根方差（RMSE）及加权残差（WRES）作为模型预测准确程度和精密程度的评价指标，对基础模型和最终模型的预测效能进行比较，经过内部验证和外部验证，所建立的最终模型有良好的稳定性和预测效能。

利用PPK的研究方法能够尽可能充分的了解药物在儿童群体的代谢特点，可准确的预测药物血药浓度，促进临床个体化用药的实施，提高儿童群体的药物治疗水平。