小檗碱的药代动力学研究概况

作者：吴宇娟 李兰芳 孟俊华

【摘要】 综述了小檗碱在动物及人体内的吸收、分布、代谢排泄等药动学资料，可为有关小檗碱药动学的研究提供参考。

【关键词】 小檗碱 药代动力学 综述

小檗碱，又称黄连素（Berberine），是传统中药黄连的主要有效成分，在临床上一直作为抗菌止泻药。近年来随着研究的深入，其临床用途已经扩展到心血管疾病、糖尿病等方面［1］。小檗碱的药代动力学研究也日益深入，现就近年来的研究概况综述如下。

1 检测方法

1.1 高效液相色谱法

1.1.1 正相高效液相色谱荧光检测法 余琛［2］等根据在卤代烃类溶剂中的小檗碱在紫外线的激发下可产生强烈的荧光这一特性，采用正相色谱-荧光检测的方法大大的提高了小檗碱的检测灵敏度检测。

1.1.2 反相高效液相法 小檗碱的pK为2.47［3］，根据溶质电离理论，当流动相的pHpK时，生物碱溶质以中性状态为主， 在碳十八柱上保留增强；当流动相的pH≈pK时，保留时间则随着pH的微小变化而灵敏变化，会带来色谱分离的重复性不好。流动相的pH一般不选用pH2～3［4］。余琛［5］等用DL-樟脑-10-磺酸做离子对试剂，建立了血浆中小檗碱的反相离子对色谱测定方法。随着DL-樟脑-10-磺酸的浓度增大，小檗碱的保留值增加。优于离子对试剂庚烷磺酸和十二烷基磺酸钠。

1.2 其它方法 熊程忆［6］等采用同位素标记法对小檗碱进行药代动力学实验，为了弥补同位素法特异性不强，不能区分原形物、代谢物及放射性杂质，同时采用了薄层层析。发现大鼠iv后，主要经尿排泄，粪排泄很少。胆汁中有较多放射性排泄，表明存在肝肠循环。申竹芳［7］等采用高效薄层荧光光密度法测定生物样品中小檗碱的含量，用十二烷基硫酸钠与小檗碱形成离子对，氯仿提取，方法简单灵敏，专一性强。

2 药代动力学研究

2.1 药物在体内的吸收 传统观念上认为，小檗碱口服吸收差。盛美萍［8］曾报道Beagle狗口服小檗碱剂量为45mg·kg-1时，经HPLC测定，血药浓度在临床检测灵敏度低限之下(10μg·L-1)。增大剂量到280mg·kg-1狗服药后产生呕吐，增大到700mg·kg-1时，产生腹泻，但血浆中小檗碱的浓度仍很低。给狗iv4mg·kg-1Ber，药时曲线符合二室模型，t1/2a为0.15±0.26h，Ke为10.18h，在体内分布较广。 丁志平［9］等比较黄连常规粉体、超微粉体、和纳米粉体中小檗碱在大鼠体内的药代动力学变化情况，结果黄连纳米粉体组、超微粉体组的Ka分别为5.82±0.71、5.23±0.79，大于常规组的Ka4.15±0.58，表明黄连粉体的纳米化和超微化对小檗碱的吸收有影响。 临床上小檗碱具有抗心律失常和治疗心功能不全的作用［10］。近年来，发现谷维素具有抗心律失常的作用［11］，两者联合用药效果更佳。李宝馨［12］等研究黄连素单用及合用谷维素在兔和人体内的药代动力学，结果表明，无论在兔还是人体，黄连素单制剂组和复方制剂组口服后均有吸收，在兔体内，复方制剂组Cmax为210.8μg·L-1 、AUC0-∞为1105.4g·L-1·h-1都高于单制剂组Cmax 92.7μg·Lv，AUC0-∞ 491.7 g·L-1·h-1；在人体内复方制剂组Cmax为534.2μg·L-1 、AUC0-∞为4136.9g·L-1·h-1都高于单制剂组Cmax 394.7μg·L-1，AUC0-∞ 3028.3g·L-1·h-1，说明谷维素能增加黄连素口服吸收程度。

2.2 药物在体内的分布 小檗碱在小鼠体内吸收快、分布广泛。3H-小檗碱iv给药后5min到2h小鼠各组织中放射性分布顺序：肺>肝>脾>肾>心>肠>胃≥脑。24h后各组织中仍有放射性分布，肺、肝中浓度最高［6］。同时有研究报道［7］小鼠口服小檗碱和含等量小檗碱的黄连粉，2h后小檗碱在肝脏分布最高，心、肾、胰脏次之，其次是肺和脾。服用黄连粉的与服小檗碱的小鼠比较，前者明显高于后者。可推断黄连粉中的其它成分有可能促进其中小檗碱的吸收，在生物效应方面也可能有一定的协同作用。兔灌胃24h后，小檗碱主要在肾脏、肝脏分布，心脏中残留量甚微［13］。

2.3 药物在体内的代谢 Sakuri［14］等人利用同位素标记的方法对大鼠口服小檗碱后进行研究，结果表明给药24h和48h尿中总放射性为给药剂量的1.2%和2.7%。而粪便中总放射性48h后为86%，说明小檗碱在胃肠道吸收不好。朱志勇［15］对大鼠给药4h后，对胃和小肠内容物进行HPLC分析，也证实了小檗碱在胃肠道稳定。人口服盐酸黄连素片剂，7天后，其血药浓度谷值仅约为0.3μg·L-1，而尿药浓度则达80μg·L-1。同时，累积尿药排泄量数据表明，口服给药后原形药物的尿排量仅为总量的0.013%，提示小檗碱在人体口服吸收确有困难［16］。并从尿液中鉴定了三个代谢产物，为药根碱-3-硫酸酯、脱亚甲基小檗碱-2-硫酸酯和Thalifendine-10-硫酸酯［17］。朱志勇［15］进一步通过对人和大鼠体内代谢物的研究，从人的尿液中分离得到7个代谢产物;大鼠尿液中发现与人体不同的2个代谢产物Demethyleneberberine-2，3-o-β-D-diglucuronide、Thalifendine。推测其代谢历程为小檗碱在肝药酶或其他酶的催化下脱去连二氧亚甲基或甲基，然后在肝脏或者其他器官中葡萄糖醛酸转移酶和硫酸转移酶的催化下生成最终的代谢物。

2.4 药物在体内的排泄 大鼠iv3H-小檗碱6d后，尿中累计排泄占给药量的73%，粪排泄很少占10.9%，24h内胆汁中有放射性排泄占10.1%，说明存在有肝肠循环［6］。人口服小檗碱后，累积尿药排泄量仅为总量的0.013%，说明人体口服吸收差［16］。

3 中药成分与复方 中药方剂是中医用药的主要形式，复方的药动学研究日益引起重视，通过研究比较处于不同背景的某一成分在体内的药动学特征差异，来探讨中药复方的配伍规律［18］。 吴艳萍［19］等测定葛根芩连煎剂与黄连单煎剂中小檗碱在狗体内均符合一室模型，前者中小檗碱的Cmax为0.17μg·ml-1、AUC为1.25μg·h·ml-1低于后者 Cmax为1.79μg·ml-1、AUC为14.71μg·h·ml-1，但是前者的CL值为640.23·h-1大于后者CL为89.41L·h-1。说明全方与单煎剂在小檗碱量相当的情况下，小檗碱的体内过程还是有所不同，方剂配伍降低小檗碱的吸收，加速其代谢。解热药YL2000［20］中小檗碱在正常和发热大鼠体内，正常大鼠的达峰时间为3.4h，AUC（0－T）为1.8mg·L·h-1；发热大鼠达峰时间为0.3h，AUC（0－T）为0.7mg·L·h-1。发热可能加快小檗碱的吸收，同时减少其在体内的存留量。另外小檗碱在发热大鼠体内AUC（0－T）仅为口服给药量的0.5％，小檗碱留在胃肠道内，抑制胃肠道的内菌群，说明小檗碱可能具有血浆动力学和胃肠道内药物动力学特征。

4 讨论 通过研究小檗碱的药物代谢动力学过程，给临床合理用药提供了理论依据。但对其药代动力学及其代谢物的研究仍不够深入，对许多代谢物的药理活性和药代动力学参数尚需进一步分析。

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