关于普乐可复在国内首例亲体小肠移植患者的个体化用药

作者：文爱东王为忠宋维亮赵磊吴国生赵京霞

【关键词】 他罗利姆

关键词: 他罗利姆;小肠/移植;药代动力学

摘 要:目的 了解普乐可复（FK506）在亲体小肠移植患者体内药代动力学的规律，为临床小肠移植患者制定个体化用药方案. 方法 在患者FK506血药浓度达稳态条件下，于一个给药周期（τ）内间隔采集患者全血11次，以微粒子酶免分析法（MEIA）测定FK506全血浓度，以3P97药动学程序拟合求算FK506在患者体内的药动学参数，以该患者个体的药动学参数为依据，为其实施个体化用药. 结果 在患者po FK506（5mg・12h-1 ）稳态时，FK506在该患者体内的处置为一室开放模型，其主要的药动学参数:达峰时间Tmax 、最大全血浓度ρ max 、消除相半衰期t1/2 ke、曲线下面积AUC分别为1.4h，25.1μg・L-1 ，8.8h和355.7μg・h-1 ・L-1 ，FK506全血浓度波动差值为13.7μg・L-1 . 结论 为降低FK506全血浓度波动范围，采用8h1次po FK506更为适宜，同时应加强FK506血药浓度监测，确保用药安全和有效.

Keywords:tacrolimus;intestine，small/transplantation;pharmacokinetics

Abstract:AIM To investigate the clinical pharmacokinetics of FK506in the recipient of living-related small bowel trans-plantation and to provide gist for clinical inpidual dosage.METHODS When level of FK506had achieved steady state，the blood of patient was collected11times in scheduled time between aτ.Whole blood concentration of FK506was ana-lyzed by microparticle enzyme immunoassay（MEIA）before and after using the medicine.Fit the concentration-time date with the computer software package3P97，and the parame-ters of pharmacokinetics were calculated.The patient was given inpidual medication of FK506according to the param-eters of pharmacokinetics.RESULTS Compartmental analy-sis yielded a one-compartment open model in the steady state after oral administration of FK5065mg・12h-1 .Pharma-cokinetics parameters of FK506were as follows:The Tmax =1.4h，ρmax =25.1μg・L-1 ，t1/2 Ke=8.8h，AUC=355.7μg・h-1 ・L

-1 ，respectively.The fluctuant range of whole blood concentration of FK506was11.4to25.1μg・L

-1 .CONCLUSION In order to reduce the fluctuant range of whole blood concentration of FK506，it is better to adminis-trate FK506three times a day rather than two times.The whole blood concentration of FK506should be monitored to ensure safety and efficacy.

0 引言

目前国内外临床小肠移植术的开展尚处于探索阶段，其主要原因为小肠含有丰富的淋巴组织，与其他的器官移植相比，术后患者的排斥反应发生率最高（约为75%），且排斥反应最为严重［1］ ，普乐可普（FK506）是一种新的免疫抑制剂，作用是环孢霉素A的10～100倍［2］ ，更重要的是对已发生的排斥有逆转作用［3］ ，1999-05-20我院胃肠外科为一短肠综合征患者实施了国内首例亲体小肠移植术［4-8］ ，为防止FK506用量不足而发生排斥反应或免疫抑制过度引发感染，我们研究了FK506在国内首例小肠移植患者体内的药代动力学规律，并以此对患者实施了个体化用药，迄今患者未出现严重的排斥反应和FK506中毒反应.

1 对象和方法

1.1 对象 患者，男性，18岁，体质量48kg，肝、肾功能正常.1998-09-04因肠梗阻切除大段坏死小肠，仅余近端空肠40cm.1999-03-10以“短肠综合征”诊断入我院胃肠外科，1999-05-20实施亲体小肠移植术（移植父亲小肠1.5m）.术后1mo，FK506全血浓度趋于稳定且达稳态后进行个体药代动力学测验.

1.2 方法

1.2.1 用药的情况 FK506po5mg・12h-1 （早晚9:30，避免饮食影响），MMF po1g・12h-1 ，氟康唑po50mg・12h-1 ，大蒜素、复达欣、Vit.C等.

1.2.2 标本采集 在早9∶30服药前及服药后的25，40，45，55，70，130，250，540，570和720min分别抽取患者静脉血约2mL，置于EDTA抗凝试管中，4℃冰箱保存待测.

1.2.3 测定仪器及方法 所有采集的标本均在24h内用微粒子免疫分析仪（MEIA;Abbott Labo-ratories，Diagnostics Division，USA）及其进口FK506mAb试剂盒（批号:61255M100）进行FK506全血质量浓度测定.样品预处理:精取混旋均匀的全血150μL，精密加入150μL蛋白沉淀剂（硫酸锌的甲醇、异丙醇溶液），混旋1min，离心10min（21500g），取上清液180μL加入样品池上机测定.该方法标准曲线质量浓度的范围:0～30μg・L-1 ，标准曲线回归方程为:c=33.54871-0.1006A（ρ为浓度，A为实测比率，相关系数r=0.97），测定值的批间和批内变异系数小于5%.测定采用Mode1方式，同时加入高、中、低不同浓度的标准FK506全血质控品.

统计学处理:以FK506消除相全血浓度对数与时间的回归求算消除速率，采用3P97药代动力学程序包对FK506全血浓度-时间数值进行自动房室模型拟合及判断，并比较各房室模型的赤池信息判据（AIC值），按AIC最小值标准选择最佳模型，并对所选模型的药代动力学参数进行计算.

2 结果

2.1 血药浓度 FK506全血浓度-时间数据测定结果见Fig1，最高血药浓度为25.1μg・L-1 ，最低血药浓度为11.4μg・L-1 ，FK506的全血浓度波动差值为13.7μg・L-1 .

2.2 药代动力学 以3P97药代动力学程序包对FK506全血浓度-时间测定数据进行拟合，以AIC值最小、拟合相关性最高为指标，判断FK506药代动力学最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血药时曲线下面积AUC，以FK506消除项的全血浓度对时间 数据回归法求得FK506的消除半衰期t1/2 ，结果表明:FK506在该患者体内的药代动力学过程符合一室开放模型，拟合值与实测值符合方程:Ccal=1.004Cobs-0.1355，r=0.993（Ccal为拟合值，Cobs为实测值）.计算所得的药代动力学参数结果如下:消除相半衰期t1/2 （ke）为8.8h，达峰时间T（peak）为1.4h，最大血药浓度ρmax 为25.1μg・L-1 ，曲线下面积AUC为355.7μg・h -1 ・L-1 ，清除率Cl/F（s）为0.2928L・h-1 ・kg-1 .

图1 略

3 讨论

小肠是体内最大的淋巴库，含有大量免疫活性细胞，肠移植后不仅会发生排斥移植物反应，又有出现移植物抗宿主病的可能，从而使移植免疫反应更为复杂;同时，小肠腔内富含多种病原微生物，是体内最大的细菌库，由于损伤、缺血、再灌注损伤或移植物被排斥均可造成肠粘膜病变致使肠屏障功能下降，易发生肠细菌移位，导致全身感染、内毒素血症和败血症.因此，小肠移植后排斥和感染可能相伴出现，移植物抗宿主病也可掺杂其中，造成术后诊断、治疗和管理的困难.通过本例小肠移植的实践，我们认为在术后处理的免疫抑制治疗、继发性感染治疗、脏器功能维护、外科营养支持及其并发症处理五个方面中，免疫抑制治疗是治疗的中心，快速准确的FK506测定及实施个体化的FK506用药方案是问题的关键. Bekersky等［9］ 和Herbert等［10］ 报道，健康自愿者单剂量po FK506（5mg），其体内药动学参数T

max ，ρmax ，t1/2 ，AUC依次分别为（1.2±0.5）h，（25.9±9.8）mg・L-1 ，（33.0±5.6）h和（251.4±115.0）μg・h-1 ・L-1 ;Venkataramanan等［11］ 指出:在多剂量稳态条件下，FK506的t1/2 为12～30h;与之相比，该患者在多剂量稳态条件下po FK506（5mg）后t1/2 仅为8.8h，表明本例患者对FK506的代谢较文献报道快，有较大个体差异存在，按FK506一般推荐用药方案12h po1次（5mg）用药后，血药浓度的波动变化范围较大（峰值浓度25.1μg・L-1 ，谷值浓度11.4μg・L-1 ），血药浓度达峰时有造成中毒反应的可能（当FK506全血质量浓度大于20μg・L-1 时，易出现毒副作用），而谷值浓度时因血药浓度过低有引起亚排斥反应的可能，签于该患者t1/2 为8.8h的实际情况，为降低FK506全血浓度的波动，维持平稳、持久、安全有效血药浓度，FK506的用药方案采用每日3次po更为适宜（一个半衰期用一次药）.Sewing［12］ 报道，饮食状态较空腹状态时FK506血药浓度下降30%～50%，且达峰时间从1.2h推迟至3h，本例患者采用早晚9:30po FK506，避免了饮食的影响，从试验结果Tmax和AUC与文献报道基本相同结果可看出，被移植小肠对FK506的吸收功能良好，保证了较高的生物利用度.

FK506在体内主要通过肝脏的细胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）同工酶代谢，凡能抑制或诱导CYP3A4同工酶活性的药物或化合物，都可升高或降低FK506的血药浓度，如本例患者服用的氟康唑即为强力CYP3A4同工酶的抑制剂，患者合用氟康唑时FK506平均谷值为16.8μg・L-1 ，停止使用氟康唑后FK506谷值为12.3μg・L-1 ，导致FK506血药浓度较大幅的下降（28%），此结果与Floren等［13］ 报道的情况基本相符，因此，为维持FK506血药浓度的安全有效，在停止使用氟康唑后，应根据FK506血药浓度监测结果，适量增加FK506的用药剂量.总之，临床调整FK506剂量时，应充分综合考虑各种影响因素，如:FK506在患者个体内的药动学特点（吸收、分布、代谢和排泄）、生理病理状况、饮食及药物相互作用，同时应加强FK506的全血浓度测定，及时调整FK506剂量，确保患者FK506用药的安全有效.

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