舒芬太尼的药理学特点及自控镇痛的应用进展

【关键词】 舒芬太尼;药理学;自控镇痛

舒芬太尼属苯基哌啶类，是芬太尼N-4位取代的衍生物，其化学和药理作用于1976年首次报道，目前在阿片类制剂中镇痛效应最强，已广泛应用于麻醉诱导、麻醉维持、分娩镇痛、术后镇痛及镇静等方面，本文就其药理学特点及自控镇痛的应用进展作一综述。

1药理学特点

1.1药代动力学特征与血浆蛋白结合率高，为92.5%，与αl一酸性糖蛋白结合率为84%，血浆游离分数与αl一酸性糖蛋白、白蛋白呈负相关。亲脂性约是芬太尼的2倍，可迅速渗透生物膜，在脑内达到有效血药浓度，故产生临床效应较芬太尼快。Meuldermans等［1］报道大鼠静注舒芬太尼2.5μg/kg后2min在脑、肺、肝、肾、心、肌肉组织达到最大浓度，8～15min在脾、胃肠道、胸腺、睾丸，30min在胰脏、脂肪达最大浓度。靶控输注4ng/ml或6ng/ml舒芬太尼的临床研究发现其药代动力学可描述为三室模型［2］，中央室容量是5.4L，稳态分布容积（Vdss）222.6L，代谢清除率（CI）0.84L/min，消除半衰期（t1/2y）389min。舒芬太尼与阿片受体的亲和力较芬太尼强，故不仅镇痛效价大，作用持续时间也更长，约为芬太尼的2～6倍，与吗啡接近。分布容积小（1.7L/kg），消除半衰期短（160min）和清除率高（12.7ml/kg·min），故在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除。在肝内经生物转化，随尿液和胆汁排出，以原形从尿中排除的舒芬太尼小于1%。Ahonen等［3］用阿片类药物复合异丙酚全凭静脉麻醉行冠脉搭桥手术的研究中发现，阿片类药物的T80（血浆药物浓度下降80%的时间）与气管拔管时间呈线性相关，芬太尼的T80为494±230min显著长于舒芬太尼329±97min。

1.2药效动力学特征

1.2.1镇痛作用是高选择性μ受体激动剂，Stahl等［4］发现其与阿片受体的亲和力是芬太尼的12~27倍。临床研究发现，镇痛效果是吗啡的1000倍，阿芬太尼的40～50倍，芬太尼的5～10倍［5］。镇痛作用能被丙烯去甲吗啡和纳诺酮快速有效拮抗。舒芬太尼不仅镇痛作用强，且毒性低，安全范围广。比较阿片类的治疗指数(LD50/ED50)证实，哌替啶为4～7，吗啡为70～90，芬太尼为270～400，舒芬太尼为25000［6］。

1.2.2对心血管功能的影响可降低体循环阻力、心肌耗氧量、心率和心脏指数，使左室舒张末压稍升高。大剂量应用时，可出现心率减慢，心脏指数和平均动脉压轻度降低，但比芬太尼更平稳［6］。彭章龙等［7］报道舒芬太尼用于冠脉搭桥手术麻醉诱导，心脏指数和每搏指数无明显变化，而芬太尼组下降明显。其原因与舒芬太尼降低血管阻力，使心脏的后负荷下降有关，其次是心肌抑制作用较芬太尼轻。Erisken等［8］给狗静注舒芬太尼（10μg/kg）5min时心率下降50%，心脏指数下降约35%，中心静脉压增加10%，平均动脉压无明显改变，肺毛细血管楔压则下降100%，但至15min时已恢复。与吗啡（4mg/kg）的结果相比较，舒芬太尼组的循环状态更稳定。

1.2.3对呼吸功能的影响舒芬太尼与μ1受体的结合较芬太尼有更高的选择性，故镇痛效应较芬太尼强而呼吸抑制则较弱。但在临床镇痛剂量下亦可能引起呼吸抑制，尤其是和吸入麻醉剂合用时。对呼吸功能的抑制呈剂量依赖性，最初呼吸频率减慢，继之随意呼吸消失，最后呼吸停止。但呼吸抑制的时间比镇痛时间短，可被纳洛酮迅速有效拮抗，再吗啡化的可能性小，故呼吸管理比芬太尼简单，安全性提高。Conti等［9］的研究显示，应用机械通气的危重患者静脉推注0.2～0.3ug/kg舒芬太尼可缓解患者不适，达到所需清醒状态下的镇静水平(Ramsay评分2～3级)。同时通过测定基础状态与使用舒芬太尼10min、30min、60min、120min及24h后的气体交换、血液动力学变量、呼吸频率、潮气量、呼吸模式和吸气时的气道阻力等指标得出结论:舒芬太尼并不引起显著的对呼吸动力、分钟通气量、呼吸频率和呼吸模式的影响。

1.2.4对中枢神经系统的影响脑电图的变化能很好地反映中枢抑制的程度，等效镇痛剂量的芬太尼和舒芬太尼对脑电图具有类似影响，表现为脑电图振幅增加和频率降低，即高幅慢波。效应与剂量相关，脑电图频率可减慢至δ波，效应可被纳洛酮拮抗。大鼠静注舒芬太尼 5～160μg/kg后立即出现慢波；在5～40μg/kg剂量间，约有95%大鼠出现尖波；随着剂量的增加，出现上述波形的时间间隔也随之缩短，癫痫发作样脑电图的发生率从2%增加到80%［10］。

1.2.5对内分泌功能和应激反应的影响可降低外科手术刺激引起的代谢和内分泌反应，其抑制应激反应的作用比芬太尼强。在静脉麻醉中，应用两药的等效剂量，从诱导开始至拔管后，舒芬太尼组患者血中的去甲肾上腺素水平均低于芬太尼组［11］。舒芬太尼对应激反应的抑制作用主要是通过影响下丘脑心血管中枢和交感神经兴奋性，降低血浆儿茶酚胺、β一内啡肽和血管升压素水平，另外还可抑制咽部传入神经冲动。在心脏手术患者，舒芬太尼能有效抑制气管插管和心肺转流中血浆抗利尿激素、生长激素、葡萄糖、乳酸丙酮酸和游离脂肪酸水平的升高。

2舒芬太尼自控镇痛的临床应用

2.1患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)镇痛药恒速注入静脉，直接作用于中枢受体而起效，具有镇痛效果确切、操作简单、适应症广、无运动阻滞等优点。舒芬太尼静脉用药的镇痛效应是芬太尼的5～10倍，且脂溶性高，极易透过血脑屏障，给药后几分钟就能达到最大药效。Menigaux等［12］报道单纯舒芬太尼自控静脉镇痛24 h累积用量(160 ug)比自控硬膜外镇痛用量(238 ug)少49%，并认为与舒芬太尼高脂溶性以及硬膜外含有丰富的脂肪组织有关。Geller等［13］对15例舒芬太尼术后静脉镇痛的研究发现，用负荷量15μg和5μg /h，前3h有4例出现明显的呼吸抑制，说明舒芬太尼PCIA剂量还需深人研究。王红珠等［14］观察不同浓度的舒芬太尼PCIA的研究显示，1.2ug/ml为合适镇痛浓度，可安全有效地用于脊柱手术后镇痛治疗。吴镜湘等［15］报道胸外科手术后舒芬太尼静脉镇痛的最佳剂量为5μg/h，且恒速背景输注比反复追加给药更易为患者接受。

阿片类药PCIA的潜在风险主要是呼吸抑制和过度镇静，舒芬太尼对μ1受体具高选择性而呼吸抑制作用较弱，较吗啡和芬太尼更安全。但老年患者阿片受体对阿片类药更加敏感，随年龄增加呼吸抑制和过度镇静的风险也增加。

2.2患者自控硬膜外镇痛(patient controlled epidural analgesia，PCEA) 适用于胸部、腹部和下肢手术。具有镇痛效果好，促进肠道排气，减少心肌缺血的发生等优点。舒芬太尼椎管内应用机制目前尚有争议。有研究认为椎管内应用亦通过全身吸收，主要作用部位在脊髓以上中枢阿片受体［12］;另有报道持相反观点，认为是在脊髓水平产生镇痛作用［16］。Meniqanx ［12］等报道提供相同的术后镇痛效果，硬膜外腔舒芬太尼的用量大于静脉用量。而Jean 等［16］在上腹部手术后给予相同浓度布比卡因持续硬膜外输注同时，采用舒芬太尼硬膜外或静脉自控镇痛，发现硬膜外组舒芬太尼消耗量为静脉组的一半，认为舒芬太尼椎管内作用机制在脊髓水平。

Hofmann-Kiefer等［17］的研究表明，与舒芬太尼复合使用时，局部麻醉药的用量可减少40%~50%，而不影响硬膜外镇痛效果，这对患者术后早期活动以及减少局麻药相关不良反应是有利的。Kaya等［18］对比剖宫产后单纯0.2%罗哌卡因与联合0.75ug/ml舒芬太尼PCEA，结果显示加入舒芬太尼明显减少了药物消耗容量，降低镇痛评分和运动阻滞，尤其在术后早期。Kampe等［19］研究全髋关节置换术后0.1%罗哌卡因与不同浓度舒芬太尼PCEA，联合0.5ug/ml舒芬太尼在取得满意镇痛效果的同时减少了舒芬太尼的消耗量。Bordner等［20］的研究显示0.2%罗哌卡因联合0.75ug/ml舒芬太尼，在较好的镇痛与较少的副作用(瘙痒、镇静、眩晕和尿潴留)之间达到平衡。

PCEA虽然镇痛效果确切，但受麻醉方法限制，其导管容易脱落不易管理。一旦出现椎管内感染后果严重，且不易早期发现，加上导管保留时间长容易出现其他并发症如打折、折断、硬膜外血肿等，还有发生神经损伤的潜在危险性。

2.3患者自控皮下镇痛(patient controlled subcutaneous analgesia，PCSA)皮下穿刺操作简单，可供穿刺的部位广泛，胸、腹壁及四肢均可，对生命体征影响小，患者和医护人员易于接受。舒芬太尼可经皮下快速吸收入血液，再通过血脑屏障与中枢神经内的μ受体结合，发挥中枢性镇痛作用。Dawson等［21］观察发现PCSA具有比PCIA更佳的镇痛效果，对患者生活妨碍更少以及睡眠质量更高。Domingos等［22］研究表明PCSA技术简单且并发症少，对197例患者PCEA和PCSA比较中显示2种镇痛方法效果相似。罗学宇等［23］的研究表明2ug/h舒芬太尼PCSA具有镇痛效果确切、可控性强及不良反应发生率较低的特点，可安全用于骨科患者的术后镇痛。唐贞申等［24］在面神经显微血管减压术后，用相同剂量舒芬太尼PCSA与PCIA进行对照，发现舒芬太尼两组镇痛镇静效果及不良反应差异无统计学意义，而PCSA更简便实用。

PCSA常见并发症是穿刺部位肿胀、疼痛，可更换穿刺部位，还可在镇痛液中加入利多卡因，能减轻局部药液刺激产生的不适感和降低局部炎症的发生率，还有利于药物的吸收。

3小结

舒芬太尼是一种高脂溶性阿片类药物，起效快，镇痛效果强，镇痛作用持续时间长、安全范围广、心血管系统功能稳定、呼吸抑制轻、激素水平变化小、无组胺释放。独特的药理特性、良好的镇痛效果及较少的不良反应使其在镇痛应用中具有优势。