瑞芬太尼用于老年人麻醉的临床研究进展

随着老年人口的日渐增多，麻醉医生必须掌握老年患者的生理特点，重视其麻醉特点和麻醉药物使用的特殊性，才能更好地安全地使患者渡过围手术期[1]。阿片类镇痛药是平衡麻醉必不可少的组成成分 ，常用的芬太尼大剂量或长时间用药后易在脂肪和骨骼肌中蓄积 ，导致术后恢复期出现诸如呼吸抑制等后遗效应。瑞芬太尼(remifentanil ，REM)是一种新型的阿片μ受体激动剂，药效强、起效迅速、副作用小、剂量容易控制 ，主要在肝脏外经血液和组织中的非特异性酯酶代谢，迅速水解为无生物活性的代谢物瑞芬太尼酸，由于瑞芬太尼代谢不依赖于器官功能 ，故肝、肾功能不全不会影响其作用持续时间[2]，用于临床麻醉显示出突出的优点 ，被誉为 21 世纪的阿片类镇痛药[3]。美国 FDA于 1996年批准用于临床，然而其在老年病人中的应用报道较少，本文就瑞芬太尼在老年病人中的应用作一综述。

1 瑞芬太尼应用于老年人麻醉的药理学特性

老年人由于全身性生理功能降低，对麻醉和手术的耐受能力较差。并存其他疾病的发生率高，如慢性肾脏疾病 、慢性肝脏疾病 、代谢性疾病等。因而麻醉和手术的风险普遍高于青壮年病人。肌体的增龄老化过程必然对药代动力学和药效动力学产生影响。老年人在药代动力学方面的改变主要是药物在体内的分布和消除速率，而这两者又主要取决于肌体的构成成分和肝肾功能情况。许多药物在体内进行生物转化，肝脏是代谢麻醉用药的主要场所 ，老年人肝血流和肝组织的减少将降低那些依赖肝脏进行肝代谢的药物的清除率，如吗啡 、芬太尼、丙泊酚等[4]。老年人体内脂肪比例增加，脂溶性麻醉药的分布容积增加，加之肝肾功能减退 ，对药物代谢排泄功能下降，药物半衰期显著延长[5] 。

1.1 药代动力学

瑞芬太尼是哌啶衍生物 ，化学名为3-4 (L-2氧丙基) ]苯胺-1-哌啶 ，为甲酸甲酯盐。容易被血液和组织中的非特异性酯酶水解为无生物活性的代谢物瑞芬太尼酸，水解的廓清终末 T1/2 为8.8～40min，是纯粹的μ受体激动剂 ，药代动力学符合三室模型。起效快 ，分布容积小 ，清除速率快。血脑平衡时间短 ，T1/2 Keo(血药浓度和效应室浓度达到平衡时的半时值)为1±1min ，而舒芬太尼为 6.2 min ，芬太尼为 6.6 min。瑞芬太尼单次给药后 1.5 min 即达作用高峰 ，芬太尼需3～4min ，吗啡则要 20 min。瑞芬太尼的 t1/2cs(时-量相关半衰期)为3～5min ，与持续输注时间无关[6]。 而且不论输注时间长短， 全血浓度下降 80%所需时间不到 15m in [7]。阿芬太尼在输注 1 min 时 t1/2 cs 为 1 min ，4h 后则为 60 min。REM代谢不受器官功能的影响 ，肝肾功能衰竭时 ，药物的敏感性并不升高 ，剂量应用如常 ，苏醒也无改变。由于代谢产物瑞芬太尼酸(GI90291)的作用微乎其微 ，其活性和对脑电图的影响相当于母体的1/4600 ，即使连续滴注 24 小时 ，代谢产物也不会产生临床有效浓度[8] 。.在老年人中REM起效较慢 ，对药物较敏感 ， 老年人的分布容积较小 ，廓清率也低 ，年龄大于65 岁者初始剂量应减50 %[9]。

1.2 药效动力学

所有μ受体激动剂均有相似的作用，REM的止痛作用呈剂量依赖型的 ，与其他止痛药一样，具有封顶效应。当瑞芬太尼血浆浓度达到 5～8μg/L 时 ，作用达到顶峰 ，相当于成人剂量 0. 2～1. 0μg/（kg•min），而芬太尼为 2～3μg/L 为顶峰 。以剂量作比较 ，瑞芬太尼的止痛作用为阿芬太尼的20～30倍。Jhaveri[10]等 报告 REM引起意识消失的ED50为12μg/kg，而阿芬太尼为176μg/kg。在 66 %氧化亚氮麻醉下 ， 瑞芬太尼的 ED50为 0. 1μg/(kg•min) ， ED80 为 0.5μg/(kg•min) 。瑞芬太尼的切皮 Cp50(指在此血浆浓度时 ，50 %病人对切皮有血流动力学、交感和躯体反应)为2μg/L ，而芬太尼为4.12μg/L 。以减少异氟烷的50 %肺泡气最低有效浓度(MAC)计算 ，瑞芬太尼为阿芬太尼的 60 倍 ，为舒芬太尼的1/10 ，略强于芬太尼(1.2∶1) [11]。

2 瑞芬太尼对老年人机体的影响

2．1对血流动力学的影响:

有资料表明，合成的阿片类药物对心血管的主要影响是心动过缓，同时瑞芬太尼具有的较强地抑制神经—内分泌系统应激反应的作用，使皮质醇的分泌减少[12] ，瑞芬太尼还能直接作用于血管，促使内皮释放前列环素和一氧化氮，导致内皮依赖性血管舒张产生低血压[13]。瑞芬太尼用于麻醉诱导、维持、镇静可引起血压下降，心率减慢，且它对血流动力学的影响呈剂量依赖型[14]。文献表明，瑞芬太尼对血流动力学的影响主要是通过兴奋迷走神经 ，同时松弛外周血管平滑肌来达到减慢心率及降压的目的[15]。当剂量为 2μg/kg 时 ，收缩压和心率有轻微的变化。当REM ≤10μg/kg 作麻醉诱导时 ，可使血压下降10 %～40 %，心率轻微减慢。REM和其他药物共同应用时 ，血压有较大幅度的降低和明显的心动过缓。REM≤5μg/kg 时，无组胺释放，在作胸骨劈开时，滴注 REM 0.1μg/(kg•min)可化解应激反应。与芬太尼相比，瑞芬太尼可以使术中血流动力学变化更平稳 ，同时达到较柔和的降压效果[16] 。因此，老年患者特别是患有心血管疾病的在应用瑞芬太尼和丙泊酚作麻醉诱导时，由于瑞芬太尼对高龄患者敏感性增强和清除率下降以及起效减慢等特性，负荷剂量应减1/2，推注速度减慢，维持泵人速度应减慢2/3[17]。在给于阿托品纠正心动过缓的同时往往血压也得以改善，而无需用升压药。

2．2对呼吸的影响

瑞芬太尼对呼吸的抑制也呈剂量依赖型。在无外界刺激的情况下，以 0. 05～0. 1μg/（kg•min）滴注，每分钟通气量(MV)下降 50 %[18] 。REM对呼吸的影响还取决于诸如年龄、内科总体情况、疼痛和其他刺激等因素。发生轻度呼吸抑制时，减少用量或停药后3分钟内呼吸恢复到正常。若有呼吸深度抑制时，停药后10分钟内自主呼吸有合适的恢复，必要时可用纳络酮对抗。

2．3对中枢神经的影响:

瑞芬太尼对脑电图(EEG)的抑制也是剂量依赖型的，没有发生过惊厥的报道。静滴 REM后EEGβ波活动降低，α波活动明显增强。它对脑血流、颅内压和脑代谢的作用与其他μ阿片受体药类似 ，可用于颅内压轻度升高的病人[18] 。老年人的生理特点是重要脏器 的功能 有不 同程度的退化，在中枢神经系统表现为神经元减少、大脑萎缩、重量减轻等，由此引起的药代动力学和药效学改变使老年人对麻醉药的反应异于中青年人。

2．3对认知功能的影响

老年人术后常出现中枢神经系统并发症 ，表现为精神错乱、焦虑、人格改变及记忆受损。这种手术后人格、社交能力及认知能力和技巧的变化称术后认知功能障碍 (postoperative cognitive dysfunction ，POCD) [19] 。术后认知功能障碍的病因还不十分清楚，可能与年龄、酗酒、术前认知功能低下、缺氧、低血压、手术种类等因素有关[20]。因为残留的麻醉药可影响中枢神经系统的功能，所以不同的麻醉药对术后认知功能的恢复也有不同程度的影响。瑞芬太尼与异氟醚均可引起老年患者术后短暂的认知功能障碍，但瑞芬太尼较异氟醚恢复更快，对老年人术后认知功能障碍的影响小于异氟醚[21]。芬太尼和瑞芬太尼与阿芬太尼对老年人术后认知功能障碍的影响并无区别[22] [23]。

2．5不良反应

瑞芬太尼麻醉剂量较大并与其他麻醉药共同应用时可引起血压降低和心动过缓，并可引起恶心 (42 %～50 %) 、呕吐(17 % ～30 %) ，超过丙泊酚引起恶心、呕吐的发生率。而芬太尼麻醉后恶心、呕吐分别为34 %和19 %。小剂量的咪唑安定(2mg)可以减少瑞芬太尼恶心、呕吐的发生率。还可引起其他不良反应，如瘙痒(16 %)及焦虑(2 %) 。瑞芬太尼引起肌僵也呈剂量依赖型，由于起效非常快，所以比芬太尼和舒芬太尼更易观察到肌僵的发生，但等强度剂量时 ，瑞芬太尼和阿芬太尼的肌僵发生率和严重程度是相似的。当REM剂量小于2μg/kg，注射速度大于1分钟，不会发生肌僵。REM的初始剂量不应超过 1μg/kg，注射速度应大于1分钟。

老年手术患者术后并发症发生率随着年龄增大而上升，直接影响患者的预后。由于老年人对麻醉药物的敏感性增高和代谢降低，术毕苏醒延迟或呼吸情况不满意者多见。瑞芬太尼因其药代动学特点可安全地用于老年患者，但同时术后伤口疼痛生率高，表明瑞芬太尼的镇痛作用时间短[24]。由于老年患者多并存高血压、冠心病等心脑血管疾病，疼痛的刺激可导致心肌缺血 、心律失常的发生，所 以要尽早开始术后镇痛[25]。

3瑞芬太尼在老年人麻醉中的应用

3．1麻醉诱导和维持

老年病人的心脏储备功能低下，因此喉镜窥视和气管插管时的强烈刺激，引起交感神经兴奋，血浆儿茶酚胺分泌增加，易导致心律失常、心肌缺血、脑卒中等意外。多项研究表明，REM作为诱导药中的镇痛药可有效抑制插管引起的血流动力学反应[26]。REM是具有良好可控性的阿片类镇痛药，用于麻醉维持，即使长时间给药也不影响麻醉恢复。用于老年人手术具有术中生命征平稳、无术中知晓、术毕患者苏醒快、可早期 拔除气管导管等优点， 是老年人较为理想的麻醉镇痛药，临床多采用REM和丙泊酚或异氟醚、七氟醚、地氟醚等吸入麻醉药合用，这种联合用药增强了麻醉效果，拔管时间缩短，安全性高，可获得更迅速的术毕清醒。

3． 2在心脏及大血管手术中的应用

需行心脏及大血管手术的老年患者，常合并高血压、糖尿病 、心功能不全等并发症麻醉诱导期间易出现血流动力学波动。对心脏手术而言，REM持续输注0．25～0．5μg/（kg•min）用于微创搭桥手术时，病人术后能很快苏醒和拔除气管导管，是一个十分令人满意的阿片类镇痛药[27]。Myles等[28]报道 ，REM与芬太尼或舒芬太尼比较 ，术中RF以 0．5～1．0μg/（kg•min）静滴维持，手术刺激下血流动力学显得更加平稳，术后病人能迅速苏醒。虽人气管导管的留置时间并不明显缩短 ，但围术期并发减少，缩短了住院时间。Ouattara等[29]将 年轻人 (<65岁)和老年人 (>65岁)分组 比较，观察 RF用于心脏手术麻醉的诱导剂量和总剂量，发现两组间无显著性差异，认为 REM可安