药品上市期待新变

在药品的市场准入上，中国实行严格的注册管理制度。“只有具备药品生产许可证的企业，才能获得药品批准文号；企业也只有获得药品批准文号后，才能组织药品的生产。”沈阳药科大学药学院杨莉博士告诉《中国医院院长》记者。

但是，就是在如此严格的管理之下，医药行业却大量存在着所谓的“隐性的批准文号持有人”（下称“隐性持有人”）。相对于调整迅速的行业企业，市场监管部门的变革步调总是显得略慢，但是医药产业的现实正在倒逼他们加快调整药品的市场准入制度。

隐性的批准文号持有人

“中国现行的法律制度只允许生产企业获得药品生产批准文号。”中国药科大学国际医药商学院邵蓉教授告诉记者。

但是，现实并非如此简单。

中国的批准文号管理混乱，早已众人皆知。据媒体报道，中国医药市场上的药品批准文号高达17万个之多，部分药品品种的批准文号竟然多达1500个。“过去一段时间，因为监管力度不够，不少业内人士甚至个人也持有批准文号。这导致了大量文号的闲置。”某医药企业市场部门负责人孙辉告诉记者。

“一些研发机构或经销商，或者其他主体，持有药品技术，不愿意转让，迫切希望将技术产业化。”邵蓉教授很早就注意这一现象，也很早就使用了“隐性的批准文号持有人”的说法：“于是，有一些人选择规避政策，与生产企业私下达成协议，以生产企业名义去获取药品批准文号。生产企业只是名义上的药品批准文号持有者，而实际持有者却另有其人。”

因此，生产企业仅仅是这些隐形持有人的代工工厂而已：他们将生产委托给工厂；工厂则按照隐形持有人提供的质量标准进行生产。而且，不少隐形持有人甚至还自己负责产品销售。

“尽管没有确切数据，隐形持有现象并不鲜见，个人、公司持有的都有。很多人都在说自己在销售品种，实际上不少都是搭车在某个生产企业下，然后进行委托生产和销售。”邵蓉告诉记者。

当然，现实中也存在着隐形持有人转正的案例。湖南某医药企业销售负责人王某告诉记者：“湖南天地恒一药业过去是一家医药公司，具有销售能力，但没有通过GMP认证的厂房，因此无法申请药品批准文号。于是，他们找到另外一家企业，以其名义获批了药品批准文号。最近他们通过了GMP认证。”

这家企业通过资本积累，实现了身份转正，从幕后走到了台前。不少隐形持有人也会仿效先行者，逐步自行建厂，将身份合法化。

近年，随着新版GMP推出，政府对医药行业监管加强，隐性批准文号的流转出现了新变化。“如果隐形持有人不希望自己的文号与认证失败企业一起沉落，势必会将文号落户在通过新版认证企业的名下。在政府鼓励产业结构优化的背景下，文号在本省市内部可以通过控股、兼并、合作等手段完成，跨省市的流转未来可能会逐渐增加。”孙辉告诉记者。

不过，很有意思的是，尽管这一现象非常普遍，但是公开披露的类似法律诉讼一直比较少。北京市大成律师事务所的姚岚律师虽然拒绝了本刊的采访，但是她还是向记者解释：类似的委托加工其实是非法的，并不符合委托生产的法律规范；协议双方即使发生了纠纷，为了双方利益，最后都会冷静地选择和解。

医药产业是国民经济的重要组成部分，关系民众的生命健康。既然隐性持有人普遍存在，邵蓉和杨莉提出的解决方案就是改革现行的注册管理制度。邵蓉很干脆地提出：“与其让他们在黑暗下存在，不如让他们在阳光下茁壮成长，不仅更便于监督，也便于厘清不同主体间的责任。”

上市许可持有人制度

邵蓉和杨莉的提议也有很多赞同者，其中就包括辉瑞投资有限公司企业事务部总监冯丹龙女士。作为全国政协委员，冯丹龙在自己2013年全国政协会议的提案中提到，药品批准文号的获得不应该局限于药品生产企业，“使两者不必然地捆绑在一起”。

冯丹和邵蓉都希望在取消捆绑的基础上，建立新的药品市场准入机制：药品批准文号申报主体可以不必局限于生产企业，符合条件的科研机构和商业企业也可以申报，建立类似于欧美国家和日本实行的“上市许可人制度”。

在欧美和日本，上市许可对应着药品所有权，类似于中国的药品批准文号，上市许可持有人拥有产品的所有权；生产许可对应着药品生产权，生产许可持有人获得药品生产的合法资质，类似于中国的生产许可证。

冯丹龙告诉记者，欧美的药品管理制度有一个明显的特征，“药品上市许可持有人和生产许可持有人既可以是同一主体，也可以是两个独立主体；除了生产企业以外，药品研发机构或经营企业，甚至自然人，都可以提交药品上市许可申请，获得上市许可后而成为上市许可持有人，享有该药品的所有权。”

与此形成对应的是，中国长期以来，硬性规定只有获得生产许可证的药品生产企业才能获得药品批准文号，将生产资质与药品所有权捆绑管理。

在邵蓉、冯丹龙、杨莉等人看来，中国现行的药品注册制度，其设计更符合制定之初的中国国情。“早年间，我们都知道有所谓皮包公司。一些商业公司，注册资金可能是虚假的，注册地点不断变化，可能真就是一个皮包跟着注册人走。商业公司根本没有承担市场后果的能力；生产企业有实实在在的厂房和管理层。因此，立法者将批准文号持有人限定为生产企业；一旦出现药品安全事件，企业是第一负责人。这也是对药品使用者高度负责的表现。”邵蓉告诉记者。

邵蓉打了一个很好的比喻，当年的制度设计可概括为“跑得了和尚跑不了庙”。于是，在委托生产受到严格限制的情况下，就导致了隐性持有人问题：那些没有生产资质的机构和个人，尽管掌握着新的技术，产业化的路径要么是自己投资建厂获得资质，要么是成为隐性持有人。而且，后者的成本往往要更低。当然，为了获得合法身份，隐性持有人也总是有自己建厂的冲动。

“现行管理制度本质上就是鼓励投资者新建生产线和厂房。因此，低水平重复建设、生产资源闲置等问题在中国一直非常严重。”冯丹龙一针见血地告诉记者。

而且，从产品结构上说，这类企业大多关注一些普药品种，缺乏市场竞争力，发展前景也令人堪忧。“这种企业往往品种单一，经济效益差，无法形成规模效益。他们不仅自身抗社会风险的能力比较差，而且增加了监管部门的管理难度。”杨莉补充。

随着中国市场经济的变迁，这一制度似乎到了应该调整的阶段。而且，国外的上市许可人持有人制度，实际上孕育而生的是持有人在全球范围内整合资源组织药品生产、推动委托加工发展、控制企业运营成本。内外交逼，一些行业协会和专家逐渐参与到药品管理制度变革的呼吁中。

建立上市许可持有人制度，隐形持有人就有机会转正，有望改变上述局面。“如果药品的所有权与生产资质最终分离，进一步放开委托生产，科研机构或其他主体持有新药技术，不需直接投资建厂，同样可以产业化。他们可以通过合法委托生产形式进行产业化，减少重复建设。”冯丹龙告诉记者。

另外，现在国内的药品质量安全监管基本都靠企业自律和政府监管。建立上市许可持有人制度，在邵蓉、冯丹龙、杨莉等人看来，还会为药品质量安全监管多一重保障。

邵蓉用了一个简单的对比来解释：“其实，一般消费者其实都很能理解这一制度。阿迪达斯、耐克等品牌一旦出现产品质量问题，消费者肯定会去追责品牌持有人，而不是去投诉远在印度、印度尼西亚、越南等地的代工企业。建立新的制度后，一旦发生药品安全事故，消费者只需追责药品批准文号持有人或者上市许可持有人，而不用去投诉那些代工企业。另外，如果问题真发生在生产环节，批准文号持有人自然也会去追责生产企业。”

新制度实现取径

2009年，接受国家药监部门的委托，邵蓉开始从事“上市许可持有人制度”研究。尽管理解这一制度设计的行业人士越来越多，但是依然有人对这一制度的现实绩效有质疑：在捆绑管理制度下，药品质量安全状况尚且令人担忧；一旦放开管理，药品批准文号持有人放开，委托加工放开，如果市场主体没有责任承担能力，市场是否可能出现更混乱的局面？

按照欧美经验，企业、科研机构、商业公司，甚至个人，只要掌握新的技术和产品，原则上都可以成为上市许可持有人，都可以申请持有上市许可证或药品批准文号。但是，药品批准文号持有人必须具备承担社会责任的能力，他们起码应具备较强的民事赔偿能力。“如果产品出现质量安全问题，按照上市许可持有人制度的设计，持有人应该承担全部责任。”

因为考虑到市场主体的现实问题，邵蓉和冯丹龙都主张在中国设置资格准入型的上市许可持有人制度，对药品批准文号申报者进行资格审核，重点考察他们承担社会责任的能力。

这一制度设计也是对日本经验的借鉴。据介绍，2005年，日本废除了实行多年的生产许可和上市许可捆绑管理，推行上市许可人制度。日本就对上市许可证申请人进行前置资格准入审核：只有通过资格审核之后，申请人才能申报持有上市许可证。

如果设置资格门槛，邵蓉认为，药品批准文号持有人从总量上不会增加，反而可能会比较集中。“一旦推行前置资格准入，4000余家生产企业恐怕只有部分才能成为药品批准文号的合格持有人。尽管政府向其他主体开放药品批准文号报批，因为资格准入存在，恐怕也只有部分才能成为合格持有人。”

邵蓉认为，资格准入型的上市许可持有人制度会促进企业的转型。“没有必要每个企业都搞成一种模式，研发、生产、市场等部门一应俱全。一部分企业会转型为专业化加工企业，专攻注射剂或专攻口服制剂，甚至专攻口服制剂里的糖浆等等，生产环节的质量保证趋于可靠。商业公司一旦获得上市许可，可利用自己的商业渠道把产品做大做强，拳头产品就容易产生。研发机构持有上市许可，通过委托生产获取更多利润，远高于一次性的技术转让费，研发的积极性也会提升。”

在具体执行层面上，邵蓉也有一些很好的建议：“第一，调整现行药品委托生产政策。生产企业获得药品生产批准文号后，可允许其委托其他合格企业代工，不一定要自建生产线。第二，针对生产企业、商业公司、科研院所分别设定资格准入门槛，鼓励他们与生产企业合作，合法持有药品批准文号，合法组织委托生产。”

建立上市许可持有人制度，首先面临的就是修改《药品管理法》及其他相关的法律法规，其实更像是一项系统工程。药品市场准入制度应该进行改造，最终才能彻底建立真正的上市许可人制度。比如，中国现行的GMP认证制度也应改造。现行GMP认证属于事后监管和企业整体认证。实际上，每生产一种产品，都应针对该产品进行前置认证，审核企业的药品生产资质和能力。最近，新一轮食药监改革方案提出，生产许可逐步与GMP认证合并，形成前置许可，已经涉及相关内容。

围绕这一系统工程的解决方案，冯丹龙提出了一些外围的制度设计。第一，建立药品不良反应救济基金制度。药品批准文号持有人必须缴纳药品风险基金，并且通过多种渠道筹集资金，对药品不良反应受害者给予必要救济。第二，探索强制性的药品伤害商业保险制度，药品批准文号持有人必须强制性购买商业保险，加强其责任承担的能力。第三，落实“先民事赔付再行政罚没”的特殊民事制度，同时建立惩罚性赔偿制度，更好地保障受害者权益。