中药安全性影响因素研究进展

【关键词】 中药安全；影响因素；综述

随着疾病谱系的改变、老龄化社会的到来以及化学药物诸多弊端的涌现，全世界对包括中药在内的传统医学开始进行重新评价和重新认识，中药的应用范围也随之越来越广。正是在这种背景下，中药的安全隐患问题也逐年增多，安全性已经成为制约中药发展的瓶颈之一。

影响因素的研究是安全性研究的基础环节，怎样从中药引起的不良反应中探寻其原因所在，是安全性研究的重要方面。笔者现从影响因素的具体内容和研究方法两方面对目前中药的安全性影响因素研究综述如下。

1 影响因素

1.1 药物

1.1.1 化学成分

中药产生的不良反应可能与其所含的化学成分及药理作用密切相关。如甘草含有拟肾上腺皮质激素样作用的物质，可引起水肿、低血钾、高血压、全身乏力等不良反应，甚至会导致代谢性碱中毒；北五加皮含有有毒成分强心苷；牵牛子中含有牵牛子苷，可刺激肾脏损伤，发生急性肾功能衰竭；山慈菇含有秋水仙碱，在体内迅速氧化成氧化二秋水仙碱，有剧毒，对泌尿系统有严重的刺激和损害[1]。

国家目前已确定28种毒性中药，包括植物药如生半夏、生南星、草乌头、巴豆、天仙子等；动物类中如蟾酥、斑蝥、青娘子、红娘子等；矿物类中如砒霜、水银、雄黄、红粉等，这些药物本身有毒，使用不当可致人死亡[2]。

1.1.2 品种

1.1.2.1 同名异物或同物异名

同名异物、一物多源[3]、古方用药变迁[4-5]的现象是导致中药品种混乱的主要原因，从而引发了中药不良反应。如柴胡，商品有北柴胡、南柴胡，现在发现东北出现一种大叶柴胡冒充北柴胡销售，虽是同科同属，但其根及茎有毒，不少人误服后出现了恶心呕吐、阵发性抽搐、角弓反张等症状[2]；五加皮有北五加皮(即香加皮)和南五加皮(即五加皮)之分，有的地方南、北五加皮不分，临床上有过很多误用香加皮而中毒死亡的报道[1]；古代和现代所用的木通并不是同一品种[4]，来源于毛茛科植物小木通或绣球藤的藤茎称川木通，无毒，而来源于毛茛科植物东北马兜铃的藤茎称关木通，由于含马兜铃酸而对肾脏有损伤[6]。研究表明，1993年比利时报道导致“中草药肾病”的减肥制剂中，防己是汉防己和有毒的广防己的混合物，广防己含有马兜铃酸，是引起肾脏中毒的祸首[7]。又如益母草，东北地区称“坤草”、浙江称“三角胡麻”、青海称“千层塔”、四川称“叶母草”、甘肃称“全风赶”、广东称“红花艾”、云南又称“透骨草”，而商品“透骨草”又有几十种，繁多的别名常常导致临床用药失误，带来严重的后果[3]。

1.1.2.2 习惯用药

我国不同省区用药习惯也不尽相同。如山豆根，南方习用豆科植物越南槐的根，而北方却习用防己科植物蝙蝠葛的根。两者科属、化学组分、功效与毒性均不同。资料显示，混用曾致200余例患者出现毒性反应[7]。

1.1.3 产地

同一种药产地不同，品质也会有很大差别。如朱砂产于贵州、四川、湖南等省，色红、鲜艳、有光泽无杂石者供作朱砂药用；而产于广西颜色发黑的就不能药用[6]。

1.1.4 炮制

中药炮制与中药毒性有直接的关系，通过炮制可以降低和消除药物的毒性[8]，如斑蝥米炒后可使毒性成分斑蝥素升华而降低毒性[9]。某些药物若炮制不当，也会导致毒性增加。以朱砂为例，传统加工时需要水飞，得到红色细粉的正品；而现在采用机械加工，使用球磨机研磨后，所得细粉发黑，说明已有游离汞产生，使用此类朱砂可使患者中毒[2]。马钱子若加工炮制不当，内服可致中毒死亡；杏仁不炮制或炮制不当，可造成氰氢酸中毒；乳香、没药若不经炮制可致严重的恶心、呕吐[6]。半夏、附子等若用生品代替或虽经炮制但不规范，则容易出现毒性反应，可出现局部强烈的刺激感，如舌、咽、口腔麻木、肿痛和张口困难等中毒症状，重者可产生呕吐，严重者甚至窒息[1]。

1.1.5 煎煮

历代医家对汤剂的制备方法颇有讲究，有先煎、后下、另煎、包煎、火候、煎煮时间、加水量、取汁量等。一些中药的不良反应，与汤剂的制备不当有关[3]。含有毒性的中药如乌头，煎煮时强调久煎，实验证明，附子煎煮愈久，强心作用愈显著、毒性愈低，其强心作用与其所含消旋去甲基乌药碱有密切关系[2]。雷公藤应久煎，若煎煮时间过短，则毒性较大。而有些中药如山豆根，煎煮时间越长，毒性增加越显著[6]。

1.1.6 中成药制备工艺及质量标准

中成药制备中使用的辅料用量大、品种多，使用不当会发生毒副作用。如以乙醇制备的藿香正气水及其制剂，对酒精耐受性差的个体会发生不良反应[10]。

1.1.7 质量

1.1.7.1 农药、自然环境污染

随着我国农业的发展，由于较为普遍地使用大量含有机氯、有机磷等农药及含有铅、铬、砷等有害金属的工业废料、废水、废气等，对土壤、空气等自然环境的污染愈加严重。这些污染源必然会对植物造成影响，有的可能较长期残留在被污染的环境和植物内[1]。中药的农药残留，氯、磷、重金属、铅、砷、霉菌毒素、黄曲毒素等含量过高，亦可造成中毒和不良反应的发生[6]。

在对全国各地300多种中药材检测中发现，全部样品均残留农药666，除吉林的龙胆草、福建的阳春砂外，其余都有DDT残留；对50种70多批次药材检验发现，砷污染较为突出，有些甚至含量较高。人一旦服用这样的药材，亦会导致蓄积性中毒，出现各种各样的不良反应[1]。

1.1.7.2 储存不善、变质

贮藏养护不善而造成的中药污染、变质，放射性元素、微生物及其毒素等污染对中药质量的影响，以及中药的霉烂、虫蛀、变色、泛油等现象，也是导致不良反应的原因之一。如有报道，复方白及散、双紫粉治疗宫颈炎致30例破伤风，就是因所用散剂被破伤风杆菌污染所致[3]。

1.1.7.3 特殊污染

蜂蜜无毒，但如果蜜蜂采集雷公藤、博落回、钩吻、曼陀罗、杜鹃、菸草、毛地黄、毛茛等含毒性成分植物的花所酿之蜜，用之则会招致中毒甚至死亡。曾有报道，某一地区发生多起食用蜂蜜导致急性肾功能衰竭，检验蜂蜜中的成分，则含有与蜜源相同的成分[1，3]。

寄生类药材，若寄主为有毒植物(如巴豆、夹竹桃、马桑等)，则寄生其上的药材也含有与寄主相同的有毒成分，用之将出现与寄主相同的毒性反应；矿物类药物，若其矿床中含砷等有害元素，用之也会致不良反应[3]。

1.1.7.4 伪劣药品

由于目前医药市场是多渠道经营、全方位开放，回扣、让利销售现象普遍存在，再加上检验把关不严，使一些伪、劣、掺假药材大量流入医药市场[3]。不法商贩以次充好，以假乱真，造成中药质量下降，疗效降低，甚至毒性增加[11]。如漏芦冒充升麻，牛黄用蛋黄和黄连粉制作，羚羊角灌铝等，这些都是不良反应的隐患[3]。

1.2 患者

1.2.1 性别

一般女性对药物敏感性较男性大，故女性用量宜小[2]；另外，女性有月经、妊娠、授乳等生理过程，对许多药物的反应与一般情况不同，尤其在妊娠期间，某些药物具有损伤胎儿以致堕胎的不良反应[12]。

1.2.2 年龄

儿童因其发育尚未完全，较成人敏感；老年人因各系统生理机能活动的衰退，对药物的反应性及药物的体内代谢过程不同于青年，且多伴有心、肝、肾等多脏器障碍合并症，对药物耐受力弱，故儿童、老年人用药剂量宜适当或小，如不注意则导致严重不良反应[13]。

1.2.3 个体差异

不同个体对同一剂量的相同药物可有不同的反应，即“生物学差异”现象。常见的过敏反应及特异质反应即是个体差异的表现[6]。敏感性体质及特异性遗传患者，对药物的反应性与常人不同，服药时更易发生不良反应，其出现毒性与药物的药理毒性及用法用量无关，完全由患者本身体质所致[14]。如白芍、熟地黄、牡蛎，本为无毒之品，服之一般不会发生不良反应，但有个别患者服后引起过敏，临床时有报道[3]。又如胖大海，本来无毒，却有患者因咽喉疼痛泡服后出现血尿；何首乌引起的轻度和中度黄疸可能与患者的特异体质有关[1]。

1.2.4 生理病理、营养状况

病理状态能影响机体的各种功能，同时也能影响药物对机体的作用[6]。药物的反应性与患者体质强弱、病情轻重、病程长短及合并症等关系密切[3]，特别是肝肾损害时，可影响药物在肝内代谢和经肾排泄而产生药物不良反应，甚至引起中毒[6]。而营养状态对药物的敏感也有影响，当人体处于饥饿、疲劳、体弱状态时，往往对毒性药物较敏感[6]。另外，环境、心理等因素也会诱发不良反应的发生[2]。

1.3 用药

1.3.1 辨证

药各有偏性，其治病在其偏性，其危害亦在其偏性[6]。应用中药必须依照辨证施治的原则，才能保证用药安全，否则易造成伤害，如用黄连、黄芩、黄柏和大黄组成的复方来治疗实热型细菌感染，符合“热者寒之”这一中医基本治则，但同是细菌感染，若为虚寒证而用此方，则不仅疗效不佳，还会出现中毒症状[9]。

1.3.2 配伍

1.3.2.1 中药配伍不当

中医用药，忌相反、相畏，忽视配伍禁忌，必致不良反应[3]。古代医家在长期医疗实践中总结了十八反、十九畏的配伍禁忌，若违背了十八反、十九畏的配伍原则，就可能危害患者的健康，甚至危及生命。如甘草反甘遂、藜芦反细辛等，现代实验研究也证明两药合用，毒性增加；附子与甘草配伍，附子毒性降低；附子与麻黄配伍的汤剂有出现乌头碱中毒者，而去麻黄后则无中毒现象。以上均说明中药配伍是否科学对毒性的影响很大[6]。

1.3.2.2 中西药配伍不当

临床中西药配伍不当，会使药物的治疗效果降低或毒性增加。主要表现在两个方面：①某些中西药配合应用时，可发生药理性相互作用，使毒性增强，导致疗效降低；②某些中成药与西药配合使用后，会发生物理、化学性质变化，使药物疗效降低或毒性增加[2]。如朱砂等含汞成分的中药与西药溴化钾、碘化钾合用，可引起赤痢样大便，导致药源性肠炎[15]；银杏与对乙酰氨基酚配伍应用会造成硬膜下血肿；连翘与帕罗西汀联用可使患者出现嗜睡、联想涣散等；人参与苯乙肼联用可使患者出现头痛震颤；槟榔与氟哌噻吨、丙环定或氟奋乃同用会出现僵直、运动迟缓等；牛黄或含牛黄的中成药与水合氯醛、吗啡、苯巴比妥等西药联用可导致中枢神经抑制的急性中毒，如昏睡、呼吸中枢抑制、低血压等；山楂与复方新诺明同用，对肾脏有损害[3]。而有些中药复方制剂如消渴丸，其中含有西药格列本脲，易发生低血糖[11]。

1.3.2.3 饮食禁忌

一些中药服用时有饮食上的禁忌，如地黄、何首乌忌葱、蒜、萝卜，土茯苓、威灵仙忌茶，鳖甲忌苋菜，蜂蜜忌葱，常山忌葱，薄荷忌蟹肉，茯苓忌醋等[1，6]。服药时应注意食忌，否则除了降低药效外，还会产生不良反应。

1.3.2.4 注射剂的联合用药

中药注射剂含有多种化学成分，药物相互配伍后会引起相应的化学反应，导致药品澄明度、pH值、含量发生变化。药物本身允许热原存在，但不允许超过限量，多种不超过限量的药物联合应用就可导致热原迭加，其结果就达到限量或超过限量[16]。

另外，应选择合适的溶剂。如刺五加注射液、复方丹参注射液不宜选用0.9%氯化钠注射液，而应选用5%葡萄糖注射液混配稀释后静滴，原因是中药注射剂与生理盐水配伍后有盐析作用，产生大量不溶性微粒[16]。

1.3.3 剂量

药物的毒性大小以及是否出现毒性反应主要取决于用量[2]。机体对药物毒性的耐受性是有限度的，超出限度的用量往往是引起中毒反应最常见的原因之一。从所报道的致肾损害病例看，绝大多数是由于大剂量或超大剂量使用中药所致[3]。党参用量过大(每剂超过60 g)，可引起患者心前区不适和脉律不整[17]。

1.3.4 时间

“有毒”药物即使在安全剂量范围内，若长期连续服用，其毒性成分可能在体内蓄积而引起中毒反应，如朱砂、轻粉、铅丹、汞和黄药子排泄缓慢，长期服用即使小剂量也容易蓄积而致慢性肾损害[13]。

“无毒”的药品若长期服用亦会出现不良反应，如长期服用人参，可出现“人参滥用综合征”；甘草长期服用可出现浮肿、血压升高、钠潴留、血钾降低、四肢无力等不良反应[17]。

1.3.5 给药方式

1.3.5.1 途径

中药经提取后使用方便，有效成分含量较高，但毒性也相应增加[11]。其中口服药物则易引起胃肠不适，而注射剂直接进入血液循环，更易发生不良反应。注射液导致不良反应的原因之一是使药物在体内的过程发生改变，半抗原物质可与血浆蛋白结合而成为抗原[16]。目前市售的中药注射剂多为复方组合，混杂的微量不纯物质均有致不良反应发生的可能。

1.3.5.2 速度

由于患者年龄、体质差异，对药物的承受能力各不相同，输液速度直接影响患者的反应。静脉滴注含钾、钙、镁等离子的药物时，滴速过快可引起患者不适，也可引起内毒素阈值低和体弱、敏感患者发生输液反应[16]。

2 研究方法

2.1 文献计量学

王氏等[18]采用文献计量学方法对我国1990－1999年85种医药刊物中有关中药不良反应病例报道的1176例(1291例次)中药诱发不良反应的报道进行回顾性调查研究，分别对性别、病程、涉及的药物及例数、表现与涉及的系统、临床免疫分型、不良反应程度6个方面进行了分类及频次、构成比的统计，并讨论分析不良反应的影响因素有：特殊人群、剂量、用药时间、剂型和给药途径、制剂质量、辨证论治。 韩氏等[19]通过检索中国医院数字图书馆2003－2005年收载的期刊杂志中有关中药制剂不良反应的文献报道，对致不良反应的药物类别及品种、不良反应、患者转归等情况进行例数、构成比等计量分析，发现在有效的80篇文献报道的120例发生不良反应的患者中，最主要的不良反应为过敏性休克，其次为皮肤过敏、胸闷、发热和呕吐等；出现不良反应最多的药物是鱼腥草注射液和清开灵注射液；在所有出现不良反应的药物中，以内科理血剂的不良反应最多；讨论了患者年龄、患者原发病、注射剂及辨证论治原则与不良反应发生的关系，提出临床医生在使用中药注射剂时应慎重，要遵循中医辨证论治的原则应用中药，正确掌握中药制剂的适应证、剂量和疗程。

吴氏[20]用文献计量学方法，对中文科技期刊数据库2002－2006年刊登的中药不良反应病例检索的286例不良反应患者进行回顾性分析。对性别、年龄、发生时间、给药方式、病史、剂型特点、临床表现和涉及的系统/类型进行构成比计算分析，讨论了年龄因素、高敏人群、药理作用、制剂质量、给药途径和不良反应发生时间、合并用药７个因素与不良反应发生的关系。

2.2 统计分析

任氏等[21]对北京等6省市16家医院4382份使用双黄连注射剂的完整住院病历进行调查，用SPSS11.5软件进行统计分析和不良反应相关因素分析，发现发生患者以未成年人最多，60岁以上的患者次之；对年龄、性别分别进行χ2检验，P值分别为0.561和0.328，因此认为，双黄连注射剂不良反应的发生与患者的年龄、性别无关；另外，所有发生不良反应的病例都有合并用药，只有1.03%的患者没有合并用药，并且也没有发生不良反应，虽然合并用药会给不良反应的关联性评价带来困难，但合并用药数量的增加必然会导致不良反应的增加，研究中还发现在双黄连注射剂和抗生素联合应用时，不良反应的发生有升高的趋势。

2.3 数据挖掘

吴氏等[22]通过检索1978－2006年医药学期刊，收集165例鱼腥草注射液不良反应文献报告，构建数据库并应用数据挖掘方法中的决策树和关联度分析对信息进行分析，但由于病案原始数据质量不高和样本数量有限等原因，仅就中药注射剂不良反应的临床诊断类型与患者性别、年龄之间的关系进行了分析，尚未得到准确度很高的分类规则和置信度满意的关联规则。吴氏等[23]还通过检索1978－2007年医药学期刊，收集422例双黄连注射剂不良反应病例，应用数据挖掘决策树法进行分析。结果发现，双黄连注射剂不良反应发生类型可能与患者年龄、药物剂型等因素具有相关性。

3 存在的问题及思考

目前对中药安全性影响因素的研究尚处于起步阶段，研究方法不成熟，且某些方法的应用与影响因素的分析似乎关系不大，难以令人信服。

3.1 研究深度不足

期刊中不良反应报告类文章日益增多，但缺乏对其进行系统深入研究的高质量文献。对中药安全性影响因素的研究大部分是对性别、年龄、原发病、临床表现、发病时间、不良反应程度、救治方法等信息进行的归类总结、例数统计、构成比计算等简单计量[24]，对不良反应影响因素的讨论多是作者的主观分析，缺乏依据与说服力，甚至有人云亦云之嫌。

3.2 研究广度欠缺

很多研究所收集的病例范围较窄，病例收集的年限、来源、不良反应涉及的剂型、病例数方面局限性较大，造成结果偏差的可能性较大。

3.2.1 年限范围较窄

多数研究年代较局限，存在低质量的重复研究现象，且研究多限于近20年内[18，25-28]。

3.2.2 病例来源较为局限

针对作者所在医院或地区的不良反应报告、事件分析的文献较多[26-27]，地域的局限会使影响因素的某些方面体现不出差异，如产地等。

3.2.3 剂型较单一

目前研究较多的是中成药[26，28-30]，对于汤剂或单味药的研究尚少见，正因为剂型、给药方式是中药安全性影响因素之一，所以，单一剂型的研究会造成影响因素分析的不全面。

3.3 数据挖掘方法的应用前景

近期，吴氏等[22-23]运用数据挖掘的方法对不良反应进行研究，虽然受原始数据不全和文献数量有限等原因限制，仅对影响因素中的性别、年龄因素进行了深入研究，而且结果不甚理想，但通过对决策树模型图的分析并结合关联算法结果，已经能看到传统方法不易发现的一些数据特征。数据挖掘方法为进行中药安全性影响因素研究指明另一条道路。